藥物流行病學研究熱點的可視化分析
——基于文獻計量和內容分析

吳明智，史國兵，徐莉莉，宮建

(1.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016；2.遼寧省藥學會，沈陽 110000；3.中國人民解放軍聯勤保障部隊第967醫院，大連 116021)

藥物流行病學是以流行病學為基礎的一門新興交叉學科，是運用流行病學的原理和方法，調查、研究、評估人群中藥物利用、分布及其效應的應用學科[1-4]。藥物流行病學研究能夠為醫療產品的安全性和有效性提供有益的信息，并被越來越多地應用于衛生保健系統、干預措施及健康相關行為的評價中[5]。

藥物流行病學作為一門學科，產生于20世紀80年代，國內的藥物流行病學研究也興起于20世紀80年代中期，1989年成立了原衛生部ADR監察中心，1992年編輯出版亞洲第一份專業期刊《藥物流行病學雜志》，1995年4月在武漢召開首屆中國藥物流行病學學術會議，均表明藥物流行病學在我國有著廣闊的發展前景和良好的發展態勢。盡管相關的研究文獻逐漸增多，但藥物流行病學在我國尚處于起步階段。本研究旨在通過基于文獻計量和內容分析的研究方法，對國內外藥物流行病學研究的現狀進行分析，并揭示在研究熱點上的特點和趨勢。

1 研究方法與數據處理

1.1研究方法

1.1.1文獻計量分析 文獻計量分析是綜合運用統計學的方法，情報學相關原理，統計文獻、揭示學科研究現狀并預測其發展方向的分析方法，在各學科領域中均得到了較為廣泛的應用。年度發文量的分析可以反映出研究領域的發展歷史和發展現狀；發文作者分析能夠反映出研究領域內的領軍人物；對來源期刊的分析可以在一定程度上揭示該領域的重要出版物，有利于科研人員有針對性地關注和閱讀專業文獻。

1.1.2共詞分析 共詞分析方法又稱為內容分析法，它可歸納出該學科領域不同的研究類團以及各類團之間的關系，進而利用統計軟件的可視化功能，使分析結果更加清晰地展現出來。共詞分析法的基礎是對文獻中的概念出現頻次的分析，進而計算這些詞在同一文章里同時出現的頻次，由此構建出共現矩陣，然后通過統計分析軟件SPSS對共現矩陣進行系統聚類分析，對每一聚類中的概念詞加以組合分析，總結該聚類所研究的主題內容，從而得到研究的熱點。

1.1.3戰略坐標 戰略坐標是LAW等[6]于1988年提出的，用來描述研究領域內部聯系情況和領域間相互影響的情況。在二維的戰略坐標中，X軸為向心度(centrality)，用來度量各個類別關鍵詞與其他類別關鍵詞之間的緊密程度，反映領域間相互影響的強度，一個學科領域與其他學科領域聯系的數目和強度越大，這個學科領域在整個研究工作中就越趨于中心地位[7]；Y軸為密度(density)，用來度量各個類別之內的關鍵詞的緊密程度，反映該類維持自己和發展自己的能力[8]。戰略坐標可以概括地表現一個領域或亞領域的結構，它把每一個研究熱點放置到坐標的4個象限中，從而描述各主題的研究發展狀況。

1.2數據處理 本研究以“藥物流行病學”為檢索詞，在中國知網(CNKI)中檢索標題及關鍵詞中包含“藥物流行病學”的期刊文獻記錄；在PubMed數據庫中以醫學主題詞“Pharmacoepidemiology”為檢索詞，檢索外文文獻記錄。對獲取的文獻進行人工分析，剔除征訂、約稿、簡訊和通知等文獻的干擾。利用BICOMB軟件[9]統計發文年代、作者分布、來源期刊分布，并利用SPSS軟件進行共詞聚類分析和戰略坐標圖的建立。

2 結果

2.1論文發文年代分析 從CNKI和PubMed數據庫中，經過檢索和人工篩選，分別得到中文文獻324篇，外文文獻1 690篇。

中外文文獻的年代分布情況見圖1。從年代的分布可以看出，國內外對于藥物流行病學的研究文獻均出現于20世紀90年代，這與藥物流行病學這一學科的產生時間是相符合的。從文獻的總數量上來看，外文文獻明顯多于中文文獻，逐年分布的文獻趨勢也表明，國內藥物流行病學研究還處于剛起步的階段，還有待進一步積累。

圖1 藥物流行病學文獻的年代分布

2.2作者分布分析 一個作者的活躍程度可以通過其發文數量表示，通過對中外文獻作者的統計分析，可以發現藥物流行病學研究中高產出作者和核心作者。統計發現，早期的文獻作者通常僅發表1篇相關文獻，隨著研究的逐漸增多，引起越來越多研究人員的關注，同一作者開始發表2篇甚至更多的文章，同時合著的現象也越來越多。表1列出了中外文獻中發表5篇以上文獻的作者。

2.3來源期刊分析 通過對刊載藥物流行病學研究文獻的期刊進行分析，可以確定該領域的核心期刊，從而反映出國內外科研人員在投稿上的傾向。對載文期刊的分析也可以指導科研人員通過關注較少數量的核心期刊來跟蹤本領域的最新研究成果。刊載藥物流行病學文獻排名前10位的中文期刊和外文期刊分別見表2和表3。

表3 藥物流行病學文獻的外文期刊分布

2.4共詞聚類分析和戰略坐標分析

2.4.1共詞聚類分析 中文文獻中作者給出的關鍵詞以及PubMed數據庫中每篇文獻所標引的醫學主題詞都能反映出每篇文獻所要討論的主要內容，能夠代表藥物流行病學研究中的熱點問題，也在一定程度上反映出研究者的研究方向，因此，筆者分別對中外文文獻的高頻概念進行共詞聚類分析，從而顯示中外研究者在藥物流行病學研究中研究方向上的異同。

PCR產物經核酸電泳檢測后,送至成都擎科梓熙生物技術有限公司測序，將所測定菌株的序列同GenBank中已提交的序列進行B1astN分析和同源比對，確定菌株種屬，再利用MEGA 5.05構建系統發育樹。

對中文文獻的關鍵詞進行統計分析，為避免意義相同和相近關鍵詞過于分散，在統計時將這些詞統一，例如將“不良反應”“藥品不良反應”“ADR”“ADRS”等關鍵詞都統一為“藥物不良反應”，最終得到出現頻次不少于5次的高頻中文關鍵詞共37個。

來自于PubMed數據庫的外文文獻，由于每篇文獻均標引有規范的醫學主題詞，使得用多種同義詞概念表述的內容，規范到同一個主題詞概念之下，同時這些主題詞又組配有相關的副主題詞概念，能夠更明確地表述文章所反映的主旨內容，因此外文文獻，我們統計主要主題詞的出現頻次，最終得到出現頻次不少于5次的高頻主題詞共38個。

用BICOMB軟件對這些關鍵詞或者主題詞分別生成詞篇矩陣和共現矩陣，利用SPSS統計分析軟件對詞篇矩陣進行系統聚類分析，生成聚類分析樹圖(圖2、圖3)。37個中文關鍵詞共分成8個聚類，38個外文主題詞共分成8個聚類，通過閱讀對應概念的文獻，從而確定這些聚類所討論的主要內容。

圖2 中文文獻共詞聚類樹圖

圖3 外文文獻共詞聚類樹圖

中文文獻：①聚類1，數據庫在藥物流行病學研究中的應用；②聚類2，藥物警戒與藥物不良反應；③聚類3，新藥上市后的安全性監測；④聚類4，藥品不良反應監測的意義和實施；⑤聚類5，藥物流行病學的研究方法；⑥聚類6，流行病學的觀察性研究；⑦聚類7，中國藥物流行病學研究方法學指南；⑧聚類8，藥物流行病學的療效比較和藥物經濟學的成本效果分析。

外文文獻：①聚類1，精神治療藥物用于治療精神疾病的醫學實踐；②聚類2，抗驚厥類藥物利用的趨勢及統計分析；③聚類3，抗生素處方的使用；④聚類4，藥物給藥劑量的計算；⑤聚類5，藥物上市后的不良反應監測；⑥聚類6，藥物警戒與藥物不良反應報告系統的使用和管理；⑦聚類7，藥物流行病學的研究方法；⑧聚類8，事實型數據庫在藥物流行病學研究中的應用。

2.4.2戰略坐標分析 結合共現矩陣分別將中文文獻的8個聚類和外文文獻的8個聚類在戰略坐標圖中標示出來(圖4、圖5)。

圖4 中文文獻戰略坐標圖

圖5 外文文獻戰略坐標圖

從中文文獻的戰略坐標圖可以發現：第一象限僅包括聚類2一個主題，其向心度和密度均比較高，說明該主題內部聯系緊密并處于研究網絡的中心，與其他的研究主題有著廣泛的聯系，根據聚類2的內容“藥物警戒與藥物不良反應”也可以看出，該主題正是藥物流行病學的主要研究內容。

聚類4“藥品不良反應監測的意義和實施”處于第二象限，說明該主題與其他的研究主題也有一定的聯系，但內部結構略顯松散，仍有進一步發展的空間，應當給予更多的關注和研究。

聚類1“數據庫在藥物流行病學研究中的應用”雖然處于第四象限，但是其密度值更接近于零，因此和其他5個處于第三象限的聚類相似，這些研究主題的密度和相信度都比較低，處于整個研究的邊緣位置，每個聚類內部的結構也比較松散，研究尚不成熟，相關的研究仍處于淺顯階段。

從外文文獻的戰略坐標圖可以得出：第一象限包括聚類5“藥物上市后的不良反應監測”、聚類7“藥物流行病學的研究方法”和聚類8“事實型數據庫在藥物流行病學研究中的應用”三個研究主題。這三個主題的向心度和密度值均比較高，與其他的研究主題具有非常緊密的聯系，其研究能夠在一定程度上影響其他主題的發展，在藥物流行病學的研究中趨于中心地位。

聚類4“藥物給藥劑量的計算”處于第二象限，說明該主題與其他的研究主題也有一定的聯系，也是藥物流行病學研究的主要內容，與第一象限中的三個研究主題比較，仍有進一步發展的空間，應當給予更多的關注和研究。

聚類6“藥物警戒與藥物不良反應報告系統的使用和管理”位于第四象限，其研究內容與其他聚類的研究主題聯系不是很緊密，但是該聚類的密度相對較高，說明該主題的研究自成體系，能夠保持一種很好的研究發展趨勢。

其他3個聚類均處于第三象限，這些研究主題的密度和向心度都比較低，處于整個研究的邊緣位置，每個聚類內部的結構也比較松散，研究尚不成熟。

3 討論

3.1國內研究方興未艾，國外研究漸趨成熟 藥物流行病學這門學科自從建立以來，因其與人們的生命安全密切相關，所以國內外研究發展非常迅速，文獻數量明顯增加，政府部門、高校及科研單位、醫療機構都在積極參與藥物流行病學的相關研究。從國內相關文獻的統計可知，我國藥物流行病學研究文獻數量還比較少，而且很多文獻還是屬于理論介紹性的綜述性文獻，在研究水平上與發達國家比較還存在差距。

3.2高產作者較少，核心作者群尚未形成 核心作者是指發文量較多，影響較大的作者。在中文作者中，發表5 篇以上論文者僅有18人，其中發文最多共發表文獻25 篇。在外文作者中，發表5篇以上論文者僅有20人，其中發文最多共發表文獻11篇。根據普賴斯定律，核心作者的最低發文數為N=0.749(Nmax)1/2，其中Nmax為最高產作者的論文數[10]。本研究中，中文Nmax為25，外文Nmax為11，N取最大整數，分別為4和3，那么中文核心作者為23人，外文核心作者為74人，分別占作者總數的4.04%和5.77%，這與普賴斯定律(科學家總人數開平方，所得到的人數撰寫了全部科學論文的50%)的數據模式相距甚遠，說明高產作者不多，核心作者群體尚未形成。

3.3來源期刊分布比較分散 國內刊載藥物流行性學研究文獻最多的是《藥物流行病學雜志》，占全部中文文獻的31.9%，排名第2到第10位的期刊，分別刊載文獻6～17篇，分布較分散，其中僅有《中國藥房》和《中國醫院藥學雜志》是2017版《中文核心期刊要目總覽》收錄的核心期刊。刊載藥物流行病學外文文獻的期刊也呈現出相似的特點，31.18%外文文獻發表在期刊Pharmacoepidemiology and Drug Safety上，其他排名前10位的期刊分別刊載文獻14～94篇，文獻分布也是比較分散的，而且這些期刊在2019年的影響因子也均在5以下。從以上數據也可以看出，刊載藥物流行病學研究文獻的期刊也沒有形成核心期刊群。

3.4國內外的研究側重點存在差異 通過中文文獻和外文文獻的共現聚類分析以及戰略坐標分析結果，可以發現，國內外在藥物流行病學研究的側重點上，雖然存在一定差異，但也有共同點。例如中外文文獻中均有很大一部分是研究藥物警戒[11]與藥物不良反應[12-13]，藥物上市后的安全性監測，藥物流行病學的研究方法[14-15]，事實型數據庫在藥物流行病學研究中的使用等方面。這也是和藥物流行病學“更安全、更有效和更經濟的用藥”的研究目的相契合的。

在研究主題的成熟程度上，國內外的研究也存在著差異，國內研究得比較深入且成熟的僅有“藥物警戒與藥物不良反應”主題，而國外的研究比較成熟的研究主題則有3個，這也反映出國內的研究還處于興起的階段，在藥物流行病學其他分支研究中還缺乏系統性、深入性的研究。

在分析過程中筆者還發現，國外的研究中，有3個研究主題都是關于某類具體藥物的臨床使用相關的研究，例如，抗精神疾病類藥、抗驚厥類藥物、抗菌藥物類、非甾體抗炎藥等。在外文文獻中出現這類高頻主題詞的原因可能與PubMed數據庫的主題詞標引功能有關。PubMed通過主題詞和副主題詞組配的功能，充分地表達出概念之間的語義關系，能夠真實地反映出每篇文獻討論的主要內容。因此，涉及到一些具體的藥物的情況下，也不會用過于籠統的概念來統一標引。

4 結束語

藥物流行病學是適應臨床醫學、臨床藥學、藥物評價的實際需要而發展起來的一門新興學科，對于加強藥品上市后監察、加強藥品管理，更好地保護人民用藥的安全有效、身體健康，對于指導藥品的科研、生產、經營都具有重要意義。本研究通過文獻計量分析法和基于概念的共詞聚類分析以及戰略坐標分析，揭示了當前國內外藥物流行病學研究的現狀和熱點的研究主題，也從一定程度上反映出科研人員在選題方向上的特點，對今后藥物流行病學的研究和探索有一定的參考意義。