肝內膽管癌TACE 治療患者的預后因素分析

蔡智源，何朝濱，陳 尚，周京晶，梁穎鳳，陳 曉，林小軍

膽管癌根據腫瘤位置可分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌與遠端膽管癌。 肝內膽管癌是僅次于肝細胞癌第2 常見的肝臟原發惡性腫瘤，占新診斷肝臟惡性腫瘤的10%～20%［1］。 手術是唯一可能根治的治療方法，但是因肝內膽管癌惡性程度較高、早期無特異性癥狀，大多數患者診斷時已處于晚期階段，無法接受手術治療［2］。 TACE 是不可手術切除肝內膽管癌患者的一線治療選擇之一，但是其治療效果仍然不佳［3］，通過預后因素分層篩選TACE 治療敏感的肝內膽管癌患者，能夠為患者提供個體化治療，提高患者的治療效果與生存獲益。 有學者發現腫瘤組織中存在白細胞，認為與惡性腫瘤有著的密切關系［4］。 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）被研究者證明為多種腫瘤的獨立預后因素，如肝細胞癌、胃癌和肺癌等［5-7］。已有研究表明，高NLR 肝內膽管癌患者接受手術治療預后相對較差［8］，但目前NLR 作為肝內膽管癌TACE治療后的預后因素尚未被證實，驗證患者治療前NLR 水平能否作為一個肝內膽管癌TACE 治療的有效獨立預后因素具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 病例選擇和臨床資料

回顧性分析中山大學腫瘤防治中心自2010 年10 月至2019 年10 月行TACE 治療的肝內膽管癌患者臨床資料，包括性別、年齡、生化指標、影像學資料（腫瘤的大小、血管侵犯、淋巴結與全身轉移情況）、血清AFP、CA19-9、CEA，治療前后3 d 外周血NLR、乙型肝炎病毒（HBV）感染。 入組標準：①經臨床、影像學、腫瘤標志物及組織病理學診斷為肝內膽管癌； ②因病情進展無法行根治性手術而行TACE治療；③年齡＞18 歲；④Child-Pugh A、B 患者；⑤隨訪資料完整；⑥簽署自愿的知情同意書。 根據以下標準排除患者：①合并TACE 的禁忌證（如廣泛動靜脈瘺、肝腎功能衰竭等）；②合并第2 種原發惡性腫瘤。 按照上述標準144 例患者符合入組。

1.2 方法

1.2.1 TACE 方法 應用Seldinger 技術將股動脈插管至肝固有動脈或其分支。 對腫瘤供血動脈進行超選擇性插管，血管造影后確定腫瘤的位置、數目、大小及供血情況。 化療藥物經腫瘤供血動脈灌注，碘油栓塞。碘化油用量為3～25 mL，根據腫瘤部位、大小、數目進行個體化選擇劑量。 灌注藥物有表阿霉素50 mg、絲裂霉素6 mg 和洛鉑300 mg。 間隔8～12 周后再次接受TACE 治療，一旦患者拒絕治療或不可耐受TACE 時，便結束TACE 治療，患者平均接受TACE 治療1.62 次。

1.2.2 數據收集 收集并分析如下資料： 年齡、性別、最大腫瘤直徑、腫瘤血管侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、間接膽紅素（IBIL）、總膽紅素（TBIL）、C-反應蛋白（CRP）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。 通過R3.6.2 軟件timeROC 繪制NLR 和血小板淋巴細胞比值（PLR）診斷腫瘤預后的受試者工作特征ROC 曲線，計算出NLR=2.8 與PLR=148.9為最佳截斷值［9］，并將NLR 和PLR 分為低NLR 組、高NLR 組和低PLR 組、高PLR 組。 TACE 術前查血常規、 肝腎功能和肝臟腫瘤標志物等指標，術后1個月復查上述指標、胸片和腹部CT，對肝外轉移的患者行全身CT 檢查；對CT 懷疑復發的患者行MR檢查。 總生存期（OS）定義為自首次接受TACE 治療日期至死亡或末次隨訪日期時間間隔，無疾病進展生存期（PFS）定義為自首次接受TACE 治療日期至腫瘤進展或末次隨訪日期時間間隔，療效評價采用RESIST。

1.3 統計學方法

使用SPSS 20.0 進行統計學分析。 所有變量均被分為分類變量，用卡方檢驗進行比較。 用Kaplan-Meier 法分析OS 和PFS 曲線，log-rank 檢驗比較各組間的差異。 采用Cox 回歸模型對單變量分析中顯著差異的變量進行多變量分析，認為P＜0.05 有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

本研究共選入患者144 例，根據術前NLR 2.8作為最佳截斷值將患者分為低NLR 組64 例和高NLR 組80 例，兩組一般資料，見表1。 經統計學相關檢驗分析后，發現NLR 與最大腫瘤直徑、 淋巴結轉移、WBC、ALP、GGT 和CA19-9 等臨床病理特征存在顯著的相關性（P＜0.05），而與年齡、性別、腫瘤血管侵犯、 遠處轉移、HGB、PLT、ALB、ALT、AST、IBIL、TBIL、CRP、AFP、CEA 和HBsAg 等無顯著相關性（P＞0.05）。

2.2 生存分析

本研究隨訪至2019 年10 月30 日，至隨訪結束有85 例患者存活。 中位隨訪時間為9.6 個月（0.8～49.5 個月），隨訪期間，低NLR 組死亡22 例（34.4%），高NLR 組死亡37 例（46.3%）（P=0.150）。低NLR 組和高NLR 組的中位OS 分別為27.0 個月和10.8 個月，而這兩組的1 年和2 年OS 率分別為75.0%、51.1%和43.5%、22.0%（P=0.004，圖1）。 低NLR 組的OS 明顯長于高NLR 組。 144 例患者由至少2 名醫師根據RESIST 評分標準判斷腫瘤進展，低NLR 組有42 例（65.6%），高NLR 組有44 例（55%）（P=0.196）。低NLR 組和高NLR 組的PFS 中位數分別為4.7 和2.5 個月，而這兩組的1 年和2 年PFS率分別為24.3%、0%和3.2%、0%（P=0.01，圖2）。 低NLR 組的PFS 長于高NLR 組。

2.3 Cox 回歸分析

單因素分析結果顯示，區域淋巴結轉移、肝外轉 移、ALP、GGT、AFP、CA19-9、NLR 和PLR 影 響OS，將8 個指標納入Cox 回歸分析，結果顯示，NLR是影響OS 的獨立預后因素。 單因素分析結果顯示，血管侵犯、肝外轉移和NLR 影響PFS，將3 個指標納入Cox 回歸分析，結果顯示，血管侵犯、肝外轉移和NLR 是影響PFS 的獨立預后因素，見表2。

3 討論

越來越多研究發現，炎癥在導致腫瘤發生發展過程中起重要作用。 炎癥可能影響惡性腫瘤細胞的增殖、血管生成、轉移、適應性免疫的破壞和對藥物的反應性［10］。目前認為NLR 是與腫瘤預后相關的炎癥指標之一［11］，中性粒細胞計數可以反映腫瘤導致的機體炎癥反應，而淋巴細胞反映的是機體的抗腫瘤免疫，因此NLR 反映了機體炎癥與腫瘤之間的平衡狀態。

表1 患者臨床資料比較 n

圖1 接受TACE 治療的ICC 患者中NLR≤2.8 組和NLR＞2.8 組患者總生存曲線

圖2 接受TACE 治療的ICC 患者中NLR≤2.8 組和NLR＞2.8 組患者無進展生存曲線

晚期膽管癌患者的預后極差，TACE 是不可手術切除的肝內膽管患者的主要治療方式之一，但治療效果仍較差，通過術前檢查將晚期膽管癌進行分層，篩選敏感患者接受TACE，從而提高治療效益延長患者總體生存時間，實現個體化治療。 Valle 等［12］的一項順鉑聯合吉西他濱對比吉西他濱單藥治療膽管癌的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗表明順鉑聯合吉西他濱可作為晚期膽管癌患者的一線化療方案，郝文勝等［13］的一項小樣本病例的回顧性研究則表明替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期肝內膽管癌具有一定的療效，毒性反應可以接受，可在一定程度延長患者的生存時間。 本研究時間跨度較長，早期尚無循證資料表明吉西他濱的治療價值，本研究以鉑類藥物為主的灌注化療方案仍有證據表明對晚期膽管癌具有一定的治療價值。 未加用吉西他濱作為灌注方案是本研究的不足之處，在以后的臨床研究中可考慮使用順鉑聯合吉西他濱作為TACE治療肝內膽管癌的灌注化療方案，并開展進一步的前瞻性研究。 越來越多的研究發現，相對于碘油來說，微球是一種不易聚集、顆粒均勻、易于注射、組織分布好的末梢栓塞劑［14］，在臨床運用中具有一定的優勢，本研究的栓塞劑以碘油為主，未使用微球栓塞，下一步研究中可考慮使用微球栓塞。 對于TACE 治療不敏感患者可選擇化療、 立體定向放射治療［15］、熱消融治療［16］、靶向治療［17］等其他治療方案，節約治療成本，減少不必要的資源浪費，使患者更早地獲得最優治療策略。 因此確定對肝內膽管癌TACE 患者預后有影響的臨床因素，尤其是準確度高、獲取方便、成本較低的預后因素是本研究的主要內容。 本研究結果表明接受TACE 的肝內膽管癌患者中，低NLR 組的OS 與PFS 均長于高NLR 組。NLR 的升高提示機體炎癥與腫瘤之間的平衡狀態可能被打破，從而促進了腫瘤的發展，導致預后較差。獲取NLR 只需要術前血常規檢查，方法簡單便捷，無需增加患者的身體與經濟壓力，因此NLR 可能成為不可手術切除肝內膽管癌患者接受TACE的分層指標。 本研究還發現NLR 與最大腫瘤直徑、淋巴結轉移、ALP、GGT 和CA19-9 等臨床病理特征存在顯著的相關性。 高NLR 伴隨著最大腫瘤直徑越大、淋巴結轉移、WBC、ALP、GGT 與CA19-9 等越高。

表2 TACE 治療后ICC 患者預后影響因素的Cox 單因素分析與多因素分析

本研究不足之處在于本研究是一個單中心的回顧性研究，樣本量少，患者時間跨度大，建議未來開展樣本量更大的多中心前瞻性臨床研究來進一步驗證NLR 水平與肝內膽管癌TACE 患者預后的相關性。

綜上所述，術前外周血NLR 水平是影響肝內膽管癌患者行TACE 治療的獨立預后因素，高NLR 提示肝內膽管癌患者TACE 的治療較差，可作為較好的預后預測指標與分層指標。