DEB-TACE 聯合阿帕替尼治療肝癌伴門脈癌栓的有效性及安全性

張學賢，萬 程，趙 衛，楊 凱，馮超凡，熊 峰

原發性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥相關死因中占第2 位［1］。 肝細胞癌（HCC）為最主要的病理類型，腫瘤90%血供來自肝動脈，且大多數患者就診時已為中晚期［2］。 TACE 是治療不可切除的中晚期肝癌的首選治療方法［3-4］。 HCC 極易侵犯門脈，導致門脈癌栓（PVTT）形成［5］。CalliSpheres 載藥微球TACE（DEB-TACE）具有緩慢釋放化療藥物來抗腫瘤的能力，但TACE 難以完全殺滅腫瘤細胞，新生血管容易形成從而導致腫瘤復發［6］。 阿帕替尼是我國自主研發的一種抗腫瘤靶向藥，能抑制腫瘤新生血管生成，已有多項研究證明其對肝癌的治療安全有效［7-9］。 本研究旨在探討DEB-TACE 聯合阿帕替尼對肝癌伴有門脈癌栓患者的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者資料 收集我院介入科2017 年5 月至2019 年1 月收治的70 例肝癌伴PVTT 患者資料，所有患者經各種臨床生化檢驗及CT、MRI 等影像學檢查確診為肝癌伴PVTT，根據程氏分型［10］將門脈癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈。 其中男55 例，女15 例，中位年齡51 歲（37～56 歲），Child-Pugh 分級為A 級的患者為32 例，Child-Pugh 分 級 為B 級 的 患 者 為38 例，AFP≥400 ng/mL 的患者為31 例，AFP＜400 ng/mL的患者為39 例，根據是否聯合使用阿帕替尼進行治療分為DEB-TACE 組和聯合組，每組各35 例。本研究經醫院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：①根據中國原發性肝癌診療規范（2017 年版）經臨床診斷、實驗室檢查及影像學檢查診斷為原發性肝癌；②根據增強CT 或增強MRI 檢查證實存在PVTT； ③肝功能Child-Pugh 分級為A 或B 級的患者；④既往無化療藥物、靶向藥物及碘對比劑過敏史；⑤首次診斷為原發性肝癌且此前從未接受過任何治療；⑥手術過程中造影未見肝動靜脈瘺。

排除標準： ①肝功能Child-Pugh 分級為C 級；②影像學檢查證實無PVTT； ③既往接受過外科切除手術、消融等其他治療方案；④有嚴重的化療藥物、靶向藥物及碘對比劑過敏史；⑤繼發性肝癌患者；⑥嚴重心肺腎功能不全。

1.2 方法

1.2.1 CalliSpheres DEB-TACE 兩組患者均先行DEB-TACE 術治療，手術方案如下：患者取仰臥位，心電監護下，局麻后采用Seldinger 技術經股動脈入路，置入5 F 動脈鞘，在0.032 英寸超滑導絲引導下置入5 FYashiro 導管鉤掛腹腔干造影，造影確定腫瘤供血動脈，采用同軸導管法將2.6 F Stride 微導管超選至腫瘤供血動脈分支內，將粒徑100～300 μm 的藍色型CalliSpheres 載藥微球加載50 mg 鹽酸表柔比星后，先使用適量藍色型CalliSpheres 載藥微球進行栓塞，根據栓塞后造影表現再決定是否需要繼續使用載藥微球栓塞甚至加用適量300～500 μm 的無色性聚乙烯醇栓塞微球進行栓塞，栓塞結束后造影見腫瘤血管閉塞，腫瘤染色消失，正常肝動脈分支存在，遂結束手術。 結果所有患者在使用完1 瓶100～300 μm 后又使用了適量300～500 μm 的栓塞微球。

1.2.2 阿帕替尼應用 聯合組患者在接受DEBTACE 術治療后第3 天起開始服用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），初始劑量為500 mg/d，服藥后觀察患者是否出現嚴重的不良反應，若患者出現輕微不良反應且可以難受則繼續按初始劑量服藥，若患者出現較重不良反應且難以耐受則將藥物劑量減至250 mg/d 或更低劑量，甚至停藥，積極處理不良反應，待不良反應減輕或消失后根據患者身體對藥物耐受情況再選擇合適劑量恢復服用阿帕替尼，服藥期間，停藥時間不能超過30 d。

1.2.3 隨訪 所有患者在首次術后每月均按時返院復查，復查各項實驗室指標，包括甲胎蛋白（AFP）、總膽紅素、凝血酶原時間、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、白蛋白、血肌酐等反應肝功能、凝血功能及腎功能等指標，同時復查增強CT 或增強MRI 來評估腫瘤控制情況、癌栓變化情況，并根據CT 或MRI 提示的腫瘤殘余或者復發情況及肝功能Child-Pugh 分級來決定是否再次進行DEB-TACE治療。 截止隨訪日期前所有患者均進行了多次DEB-TACE 治療，治療過程同第1 次。 隨訪期間根據通用不良事件術語標準4.0 版（CTCAE v4.0）［11］記錄阿帕替尼相關不良反應，主要包括腹瀉、蛋白尿、繼發性高血壓、手足綜合征、惡心/嘔吐。隨訪截止日期為2019 年11 月。

1.2.4 療效評估

1.2.4.1 病灶控制情況： 根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）［12］評估疾病控制情況，疾病控制情況分為完全緩解（CR）：所有目標病灶動脈期增強顯影全部消失；部分緩解（PR）：目標病灶增強期顯影的直徑總和縮小≥30%；疾病穩定（SD）：目標病灶縮小未達PR 或增大未達PD；疾病進展（PD）：目標病灶動脈期增強顯影的直徑總和增大≥20%或出現新病灶。 客觀緩解率（ORR）為CR、PR 例數之和占每組患者總數的百分比，疾病控制率（DCR）為PR、CR、SD 例數之和占每組患者總數的百分比。

1.2.4.2 PFS 和OS：PFS為自患者首次接受DEBTACE 治療后至首次觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間，以月為單位； OS 為自患者首次接受DEB-TACE 治療后至因任何原因死亡的時間。

1.3 統計學分析

本研究所有數據使用統計學軟件SPSS 25.0 進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，若滿足正態分布則采用t 檢驗，若不滿足正態分布則用秩和檢驗，并用中位數與4 分位數M（P25，P75）表示，計數資料則采用χ2檢驗，PFS 和OS 的計算及繪制采用Kaplan-Meier 法，并用Log-Rank 檢驗進行比較，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

兩組患者在性別、 年齡、Child-Pugh 分級、AFP值、癌栓分級、乙肝等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 患者一般資料

2.2 近期療效

2.2.1 病灶控制情況 兩組患者術后1、3、6 個月的CR、PR、SD、PD 經mRECIST 評價標準評估，聯合組術后1、3、6 個月ORR 分別為91%、66%、51%，DCR 分別為94%、91%、80%；DEB-TACE 組術后1、3、6 個月ORR 分別為85%、37%、26%，DCR 分別為91%、66%、54%； 聯合組與DEB-TACA 組術后1個月ORR、DCR 差異無統計學意義（P＞0.05），術后3、6 個月ORR、DCR 差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2.2 術后1 個月癌栓變化情況 兩組患者術后1個月癌栓變化情況通過增強CT 或增強MRI 評估，分為癌栓有所縮小和癌栓無明顯變化或有所增大，聯合組術后1 個月癌栓消退率為49%，DEB-TACE組術后1 個月癌栓消退率為23%，聯合組顯著高于DEB-TACE 組，差異有統計學意義（P＜0.05），由于術后1 個月后陸續有患者開始死亡，故未統計術后3、6 個月癌栓變化情況。 圖1。

表2 兩組患者術后1、3、6 個月的病灶控制情況

圖1 聯合組某一患者術前術后影像學資料

2.3 生存時間

聯合組mPFS 為9 個月（95%CI：7.712～10.288），DEB-TACE 組為6 個月（95% CI：4.952～7.048），并用Log-Rank 檢驗進行比較，其差異具有統計學意義（χ2=18.664，P＜0.001）；聯合組mOS 為18 個月（95%CI：14.365 ～21.635），DEB-TACE 組mOS 為13 個月（95%CI：11.541～14.459），并用Log-Rank檢驗進行比較，其差異具有統計學意義（χ2=7.101，P＜0.05）。 見圖2、3。

2.4 與阿帕替尼相關不良反應

圖2 兩組患者PFS 比較

圖3 兩組患者OS 比較

聯合組出現與阿帕替尼相關不良反應大多數 較輕，屬于Ⅰ或Ⅱ級，其中共有5 例患者出現Ⅲ級不良反應，無患者發生Ⅳ或Ⅴ級不良反應，并且患者通過減少用藥劑量或對癥處理均可好轉。見表3。

表3 聯合組患者與阿帕替尼相關不良反應發生情況

3 討論

肝癌患者初期常無明顯臨床癥狀，多數患者發現時已處于中晚期，且部分患者同時伴有PVTT，是影響肝癌預后的重要因素［13］。 肝癌細胞可突破肝包膜向外侵襲性生長，肝靜脈管壁較薄，壓力小，容易受到腫瘤的壓迫而閉塞，門靜脈管壁同樣較薄，極易受到惡性腫瘤的侵犯，同時由于腫瘤內部與門脈之間存在壓力差，故腫瘤細胞極易向門脈內逆行生長［5］。 曾經有多位學者研究發現，PVTT 供血動脈為肝動脈分支［14-15］，這也說明TACE 對肝癌合并門脈癌栓具有一定的治療效果。 傳統TACE（c-TACE）常用碘油與合奧沙利鉑、表柔比星的混合乳劑作為栓塞劑對肝腫瘤供血動脈進行栓塞，而DEB-TACE 作為cTACE 的一種新的改進方法，是用CalliSpheres載藥微球加載表柔比星等化療藥物，同時配合其他栓塞微球對腫瘤供血動脈進行栓塞，有文獻表明DEB-TACE 相比于c-TACE 具有更高的安全性［16］。有meta 分析結果表明與cTACE 治療的患者相比，DEB-TACE 存活時間更長，DEB-TACE 組具有更高 的 完 全 緩 解 率 和 總 生 存 率［17］。 DEB-TACE 也 比cTACE 減少了常見的不良事件。 Gorodetski 等［18］對肝癌伴PVTT 患者的研究表明在存活率方面，DEBTACE 組與cTACE 組之間沒有顯著差異，但DEBTACE 組顯示出更好的安全性。已有研究證明TACE會引起殘留腫瘤內缺氧從而導致血管內皮生長因子（VEGF）的升高［19］，對腫瘤血管的再生起至關重要的作用，而腫瘤血管的再生會導致肝癌的復發。DEB-TACE 同樣無法避免栓塞后腫瘤新生血管再生從而導致肝癌復發。 阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過作用于VEGF 和VEGFR-2 信號通路，抑制VEGFR-2 與酪氨酸激酶ATP 結合，可阻斷血管內皮細胞增殖、遷移，從而阻止腫瘤血管的再生成，減少腫瘤的復發［7，20］。 雖然阿帕替尼并沒有獲批肝癌的適應證，但是已有多篇文獻研究證實阿帕替尼對肝癌治療是有效的，Lu 等［21］研究表明，對于中晚期肝癌患者，TACE 聯合阿帕替尼治療能有效延長PFS，且遠期ORR 較高，TACE 聯合阿帕替尼組不良反應發生率高于單獨TACE 組，主要表現為高血壓、手足綜合征、蛋白尿和口腔潰瘍，患者總體不良反應可接受，未發生嚴重不良反應。 因此，阿帕替尼的安全性也得到了證實。 Zou［17］等在一項單中心回顧性研究表明，阿帕替尼聯合TACE 治療肝癌伴PVTT 是一種有效的療法，在腫瘤反應、癌栓反應和疾病控制方面都是有效的，且患者發生與阿帕替尼相關的不良反應較輕，也證明阿帕替尼聯合TACE治療肝癌伴PVTT 是安全的。本研究結果顯示DEBTACE 聯合阿帕替尼組術后1 個月ORR、DCR 與單純DEB-TACE 組無顯著差異，但術后3、6 個月聯合組的OOR、DCR 顯著高于單純DEB-TACE 組，且術后1 個月癌栓消退情況也是顯著優于單純DEBTACE 組，并且聯合組的mPFS 和mOS 都顯著長于單純DEB-TACE 組，說明聯合組對肝癌伴有PVTT患者的近期臨床療效及長期生存療效均優于單純DEB-TACE 組，同時聯合組發生與阿帕替尼相關Ⅲ級不良反應的患者只有5 例，且經過減少用藥劑量或對癥處理后均有所好轉，無患者發生Ⅳ、Ⅴ級不良反應，說明DEB-TACE 聯合阿帕替尼對肝癌伴PVTT 患者的安全性較好。

綜上所述，DEB-ACE 聯合阿帕替尼治療肝癌伴PVTT 患者的近期臨床療效及遠期生存效果顯著優于單純DEB-TACE 組，且具有很高的安全性，值得推廣。 但本研究還有很多不足之處，例如本研究雖觀察到聯合組術后1 個月癌栓消退情況要顯著優于單純DEB-TACE 組，但由于部分患者疾病進展出現死亡無法得到后期癌栓變化情況，故并未統計后期癌栓消退情況，同時也未分析此現象與患者mPFS 和mOS 的關系，并且也未對不同癌栓分級的患者臨床療效進行比對，同時由于樣本量比較小，隨訪時間也比較短，DEB-TACE 聯合阿帕替尼的臨床療效和安全性還需更大樣本量及更長的隨訪時間來進一步證實。