腎功能不全兒童用藥的臨床決策與處方審核

石秀，舒成仁

（鄂東醫療集團市婦幼保健院，湖北 黃石 435005）

0 引言

隨著個體化精準用藥概念的提出，兒童合理用藥受到越來越多的關注，兒童不再作為成人的“縮小版”經驗性給藥。然而，兒童作為特殊人群在腎功能不全的生理狀態下如何合理用藥，對臨床醫生和藥師來說依然是個很大的挑戰。現就我院針對腎功能不全患兒進行處方審核的經驗進行分享。

1 兒童腎功能不全概述

1.1 兒童腎功能不全現狀

腎功能不全是由多種因素引起腎小球破壞致使機體在排泄代謝廢物和調節水電解質、酸堿平衡等方面出現紊亂的臨床綜合癥后群。預后嚴重，對患者身心健康造成嚴重的危害。近幾年，腎病兒童數量增多，患慢性腎病的兒童數量以每年13% 的速度遞增[1]，根據我國因泌尿系統疾病住院兒童的部分回顧性調查資料，在慢性腎衰竭住院患兒中，先天/遺傳性腎臟疾病所占的比例高達30%左右[2]，70%是由后天因素導致的。

1.2 兒童腎臟生理情況

腎臟作為人體重要的藥物代謝和排泄器官，多數藥物經由腎臟排泄，由此可能導致腎臟損害的發生，從而使藥物的藥代動力學與機體藥效反應發生很大的變化，出現嚴重的腎臟損害或導致其他臟器損害。新生兒出生時腎小球和腎小管功能較低，按體表面積計算，新生兒腎血流量只有成人的20%～40%，腎小球濾過率僅為成人的30%～40%，早產兒更低。嬰幼兒期腎小球濾過率和腎血流量迅速增加，腎小管排泌功能在1 歲時可接近成人水平。嬰幼兒期對某些藥物的消除的速率快于成人，其t1/2短于新生兒和年長兒，也短于成人。幼兒期腎臟排泄功能接近成人[3]。兒童腎臟雖具備大部分成人腎臟的功能，但其發育是由未成熟趨向于成熟的過程，調節能力和貯備能力較差。

1.3 兒童易出現腎損傷的原因

兒童易出現腎損傷一方面與腎血量豐富、腎小球毛細血管內皮細胞和腎小管上皮細胞表面積大，與藥物有較大的接觸面積有關，另一方面與市面上兒童制劑缺乏有關。許多包裝說明書沒有詳細的規定，或是“酌情酌量使用”，或是“遵醫囑用藥”等模糊提示，或是適用年齡的范圍太廣，沒有針對兒童不同時期不同劑量給藥。臨床多是按成人縮小版經驗給藥，多數藥物說明書并沒有給出詳細的腎損傷劑量調整[4]，存在腎損傷的藥物說明書中關于腎損傷的劑量調整大多是成人劑量，缺乏兒童用藥的循證醫學參考。一項調查[5]顯示，2016年我國臨床藥物試驗機構中開設兒童專業的占比12.84%，所有專業中兒童專業占比3.43%，兒童藥物臨床試驗的匱乏使得兒童用藥更加經驗性，為兒童安全用藥埋下巨大隱患。故在臨床藥物治療時，醫生和藥師應特別關注腎功能不全患兒的用藥。

2 腎功能不全患兒用藥選擇

2.1 避免使用腎損傷藥物

醫生在開具醫囑時，應根據患兒的腎功能情況、藥物的毒副作用等合理選藥，避免選擇具有腎損傷的藥物，比如抗生素類：抗病毒藥、兩性霉素B、粘菌素、多粘菌素B 類、磺胺嘧啶、喹諾酮類、萬古霉素等；化療藥：異環磷酰胺、絲裂霉素、吉西他濱、白細胞介素等；鎮痛藥：非甾體抗炎藥、COX2 選擇性抑制劑、非那西丁、鎮痛藥聯合使用等；免疫抑制劑：鈣調神經磷酸酶抑制劑、西羅莫司、依維莫司等；其他：ACEI/ARB/腎素抑制劑、SGLT-2 抑制劑（坎格列凈、達格列凈）、甲氧氟烷、蔗糖（IVIg制劑）、羥乙基淀粉、甘露醇、右旋糖酐、帕米磷酸二鈉、唑來膦酸鹽、托吡酯、唑尼沙胺、奧利司他、他汀類藥物、美沙唑嗪；中草藥：馬兜鈴酸、麻黃屬、甘草屬、曼陀羅屬、紅豆杉、蘆薈等。可選用主要通過肝膽排泄的藥物如紅霉素、克林霉素，利福平、莫西沙星等。

2.2 必需使用時，應選用腎毒性小的

若確需使用可致腎損傷的藥物，應選擇腎毒性小的藥物，如頭孢類可選三四代；要避免聯合使用，如退燒藥布洛芬和對乙酰氨基酚；肝功能正常的時候可選擇肝腎雙通道排泄的藥物，如頭孢哌酮、頭孢曲松等；輕中度腎功能不全時可正常選用阿奇霉素、頭孢他啶，嚴重腎功能不全時需要調整劑量。

2.3 用藥間隔及劑量的調整方法

應根據患兒腎臟具體情況合理調整用藥間隔及用藥劑量，在條件允許下，可實時監測患者血藥濃度，便于個體化給藥。患兒腎功能不全可對藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程產生影響，其中對藥代動力學影響最顯著的是排泄過程，腎損傷時經由腎排泄的藥物清除減少，消除半衰期延長導致藥物在體內蓄積，一般以原型經腎臟排泄的比例在40%以上的藥物腎功能障礙時會引起藥物蓄積。藥物消除半衰期與內生肌酐清除率相關，臨床上腎功能不全時給藥方案的調整：①減少每次給藥劑量，給藥間隔不變，適用于治療窗窄，半衰期長的藥物；②延長給藥時間間隔，劑量不變，適用于治療窗寬，半衰期短的藥物；③減少給藥劑量和延長給藥間隔同步進行，可避免直接減量導致的藥效不足情況，也可避免延長用藥時間造成的血藥濃度突然增高問題。給藥劑量和時間間隔的計算臨床上常用以下兩種：

2.3.1 根據腎功能損害程度計算

根據患者肌酐清除率判斷患兒腎功能損害的程度來粗略計算：輕度腎功能不全時，藥物的維持量減為正常用量的1/2-2/3 或給藥間隔延長至正常的1.5-2 倍，中度腎功能不全時，藥物的維持量減為正常用量的1/5-1/2 或給藥間隔延長至正常的2-5 倍；重度腎功能不全時，藥物的維持量減為正常用量的1/10-1/5 或給藥間隔延長至正常的5-10 倍。該方法計算簡單，臨床醫生使用方便，但由于不同年齡段兒童正常腎功能差別很大，簡單按照肌酐清除率的區間來判斷沒有考慮個體化差異，用藥精準性欠缺。

二是強化監督指導。按照水利部統一部署，對流域內相關省區市節水型社會達標建設進行監督檢查，復核達標縣（區）指標完成情況，提出持續推進節水型社會達標建設的意見建議。同時，開展對流域內相關省（區、市）重點監控用水單位的監督檢查，加強對重點用水單位的取用水管理。

2.3.2 根據內生肌酐清除率計算

根據內生肌酐清除率計算：內生肌酐是肌酸的代謝產物，通過腎小球過濾清除，肌酐清除率等于腎小球濾過率，通常由劑量折算系數進行計算：

Rf 為劑量折算系數也叫藥物調整因子；fe 為原形藥尿排泄率，多數藥物fe 可從臨床藥理學文獻查得；CLcr(f)為腎衰藥物清除率；CLcr(n)為正常肌酐清除率，不同計算方法、不同性別、年齡段的兒童正常肌酐清除率均不相同：5～7 天：（50.6±5.8）mL/min/1.73m2；1～2 個月：（64.6±5.8）mL/min/1.73m2；5～8 個 月：（87.7±11.9）mL/min/1.73m2；9～12 個月：（86.9±8.4）mL/min/1.73m2；大于18 個月的，男：（124±26）mL/min/1.73m2，女：（109±13.5）mL/min/1.73m2。去除體重變量考慮人口統計學變量和體表面積因素時GFR[mL/min/1.73m2)]=186×Scr(mg/dl)-1.154×(年齡)-0.203×（0.742 if female）×（1.233 if Chinese）。

給藥方案調整方法：①減少給藥劑量法：對于腎臟功能不全患者，通過降低藥物服用劑量可以減少排泄量，減輕患者腎功能壓力[4]，患者首次予以正常負荷劑量，用藥間隔不變，根據公式計算維持量，即患兒維持量=正常維持量×rf；②延長給藥時間間隔法：根據血液藥物濃度監測，應特別注意氨基糖苷類等毒性較強藥物的用藥間隔[7]，不改變用藥量，延長用藥間隔，即用藥間隔=正常用藥間隔÷rf；③同時改變用藥間隔和劑量法：維持劑量=(正常劑量×rf×選定間隔)/正常用藥間隔。

用上面公式（1）來計算本身就較為復雜，fe 查找文獻需要耗費一些時間，再加上不同年齡段、不同的肌酐清除率使得計算更為復雜，這也是多數臨床醫生選擇粗略計算的主要原因。

在臨床藥物治療上，有些醫生會忽視腎功能變化而常規使用甚至濫用，導致腎損傷加重及其他不良反應的發生率增加；有些醫生會過度擔心某些藥物的腎毒性或不良反應的發生而不敢使用或過多減少使用劑量，延誤治療時機或降低治療效果。因此個體化精準用藥就十分重要。

3 腎功能不全患兒處方審核系統

兒童作為特殊的群體，腎功能不全的患兒用藥處方審核對藥師來說是必備的技能，然而兒童制劑的缺乏及相關的循證醫學的證據不足導致腎功能不全患兒的處方審核對藥師來說充滿挑戰。我院作為兒童醫院，使用了前置審方的審方系統--美康PASS合理用藥監測系統，極大減輕了藥師處方審核的壓力，同時也為臨床醫生用藥決策提供支持。現就審方系統在兒童腎功能不全上的應用進行分享。

3.1 審方系統審查規則維護

3.1.1 根據藥品說明書內容進行維護

在說明書數據庫中將我院用藥與之對應匹配，根據說明書的內容，有明確腎功能不全禁忌的藥物直接禁止醫生開出，如根據對乙酰氨基酚口服混懸液藥品說明書中的禁忌癥，嚴重腎功能不全患者禁用；藥物合用會增加腎毒性的，設置彈框提醒，如呋塞米注射液與非甾體抗炎藥、兩性霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類等合用；說明書中有相關建議的，按照說明書推薦進行設置，如左乙拉西坦片說明書中關于兒童和體重＜50kg 的青少年患者腎功能不全用藥劑量調整（表1）。

3.1.2 根據相關文獻、指南和專家共識進行維護

藥品說明書沒有明確推薦的，查閱相關文獻、指南和專家共識進行自定義規則維護。比如抗菌藥物的使用在兒童用藥中占有很大比例，根據劉銅林[8]參考Trompeter RS(1987)推薦的腎功能不全患者常用抗菌藥物劑量調整的部分常用抗菌藥物進行維護，如表2。

表1 兒童和體重＜50kg 的青少年患者腎功能不全用藥劑量調整

3.1.3 根據藥物藥代動力學參數和肌酐清除率進行維護

說明書、相關文獻、指南和專家共識中沒有的，根據2.3.2 中公式(1)進行維護，例如某心功能不全新生兒，體重3kg，鼻飼地高辛片0.005mg/kg，每天2 次，查得地高辛半衰期36h，正常肌酐清除率約為51mL/min/1.73m2，尿原性藥占總藥比率即原形藥尿排泄率fe=0.71，該患者肌酐清除率10mL/min/1.73m2，劑量折算系數rf=1-[fe×(1-CLcr(f)/CLcr(n))]=1-[0.71×(1-10/51)]=0.429，腎功能不全時藥物半衰期=36/rf=84h，給藥調整方案建議：①給藥間隔不變，維持用量=正常劑量×rf=0.00215mg/kg，每天2次；②給藥劑量0.005mg/kg 不變，給藥間隔=正常間隔/rf=12/0.429，即每28h 一次；③維持劑量=(正常劑量×rf×選定間隔)/正常用藥間隔，即每次給藥0.0043mg/kg，給藥間隔延長至24h。方案①給藥劑量減少，血藥濃度波動小，相對峰濃度低，谷濃度高；方案②血藥濃度波動大，峰濃度較高，谷濃度較低；方案③峰谷濃度適中，但考慮當腎衰竭又合并嚴重充血性心力衰竭時，地高辛的肝清除率也下降，其維持量也要比按腎清除率調整的劑量再進一步減少，同時地高辛血藥濃度＞2.0-2.5ng/mL 容易中毒，綜合考慮方案①較為合適。

該方法自定義維護數據時，需要查找藥物半衰期、fe 等數據；不同年齡段的兒童正常肌酐清除率不同需要對應設置；3 種給藥方案還需要考慮藥物的治療窗和腎功能不全時的半衰期，并非所有方案都合適，方案③還需人為選定給藥間隔。以上種種原因導致這種方法只適合極少數藥物。

3.1.4 其他

部分藥品輔料中含有蔗糖（IVIg 制劑）、羥乙基淀粉、甘露醇等腎損傷成分，但是否達到了損傷的量缺乏進一步研究。通過自定義規則維護，在醫生開含有這些輔料的藥時給予彈框提醒，酌情考慮是否采用。

表2 腎功能不全患兒常用抗菌藥物的劑量調整

中成藥的中醫辯證理論與西藥屬不同體系，多數的不良反應、禁忌及注意事項都是尚不明確，極少有相關的臨床試驗數據，腎功能不全的信息幾乎沒有，中成藥相關的數據亟待進一步規范。目前只針對含有腎毒性成分的中成藥（如含馬兜鈴酸、麻黃屬、甘草屬、曼陀羅屬等）進行自定義維護并對醫生予以提醒。

3.2 審核結果及案例

3.2.1 審核結果

通過與我院的醫院檢驗系統（LIS）及HIS 系統對接，從LIS 系統中快速調用患者近期的腎功能化驗指標，根據化驗指標進行判斷是否為腎功能不全。在醫生開具醫囑時，如有禁忌，將會直接黑燈卡控警示醫生，直至修改醫囑后審查通過才可保存；如劑量過大，會紅燈提示為腎損傷劑量并給出合適的劑量范圍參考；如低于有效治療劑量，會橙燈提示并給出合適的劑量范圍。前置審方系統可在醫生醫囑保存前對醫囑進行預判，藥師也可通過系統與醫生溝通進行修改，藥師也可通過事后處方審核回顧進行總結學習。

3.2.2 案例分享

案例一：超過腎損傷劑量，紅燈警示并給出合適的劑量范圍建議

案例二：低于有效的用藥劑量，橙燈提示并給出合適的劑量范圍建議

審方軟件可以對多數處方和醫囑進行審查，由于兒童臨床藥物試驗受到倫理限制，缺乏腎功能不全的調整方法，不同程度腎功能不全的劑量調整主要參考說明書中成人的調整方法。目前這種將成人腎功能不全的數據外推到兒童患者中可能增加不良反應的風險，但在現階段缺乏腎功能不全患兒藥動學數據和劑量參考的情況下，兒科醫生和藥師沒有更好的選擇。同時兒童中成藥使用比例逐年上升[9]，說明書中關于腎功能不全等用藥安全信息基本無數據[10]，還存在巨大的安全隱患。

4 總結

前置審方系統能夠給臨床醫生提供更好的決策支持，緩解藥師處方審核的壓力，為腎功能不全患兒合理用藥提供保障，由于兒童制劑及說明書相關的循證醫學證據缺乏，腎功能不全患兒的合理用藥還需要進一步完善。希望隨著兒童臨床藥物試驗的開展和兒童藥理學的不斷發展，兒童用藥可以盡快告別這種從成人數據經驗性推測給藥劑量的現狀，擁有基于兒童不同年齡、不同病理狀態等群體的自己的給藥劑量規范。