血漿TAT、PIC、TM及t-PAIC聯(lián)合檢測診斷肝癌血栓的臨床價值

李 艷，孫家祥，李依蔓，劉朝紅

德陽市人民醫(yī)院檢驗科，四川德陽 618000

靜脈血栓是惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一，也是引發(fā)此類患者預(yù)后不良的重要原因[1]。惡性腫瘤患者由于受到疾病本身病理變化、手術(shù)、放化療、靜脈置管、藥物治療、長期臥床等多種因素影響，發(fā)生靜脈血栓的概率明顯高于無腫瘤患者，并且在住院和接受治療的患者中更易發(fā)生靜脈血栓及轉(zhuǎn)移[2]。血栓形成與機體凝血和纖溶平衡密切相關(guān)，而幾乎所有的凝血、抗凝因子、纖溶酶等都在肝臟合成，因此伴隨嚴(yán)重肝臟病變的肝癌患者體內(nèi)常出現(xiàn)凝血功能紊亂，對血栓形成具有促進作用[3]。預(yù)測血栓形成并進行及時干預(yù)對改善肝癌患者預(yù)后具有重要作用。目前，臨床上檢測血栓的“金標(biāo)準(zhǔn)”為影像學(xué)檢查，而常規(guī)實驗室檢測指標(biāo)D-二聚體(D-D)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)等均為血栓形成后的檢測，早期診斷效果并不理想[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)及組織纖溶酶原激活物-抑制劑1復(fù)合物(t-PAIC)水平在血栓形成前即可在血液中明顯升高，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在急性心梗、肺癌血栓前狀態(tài)的早期診斷中取得良好效果，但其在肝癌中的研究較少[5-6]。本研究通過探討血漿TAT、PIC、TM及t-PAIC聯(lián)合檢測對肝癌患者血栓形成的診斷價值，以期指導(dǎo)臨床治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月本院收治的142例肝癌患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查、甲胎蛋白、影像學(xué)檢查確診為肝癌，參考《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018版)》[7]；(2)年齡18歲以上；(3)臨床資料完整；(4)知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性感染、肝膿腫血管瘤或其他惡性腫瘤；(2)合并心、腎、肺等嚴(yán)重臟器功能障礙，全身嚴(yán)重感染，血液系統(tǒng)疾病等；(3)入院前未接受過抗凝藥物治療；(4)妊娠期或哺乳期。入選患者按照是否形成靜脈血栓[8]分為血栓組(35例)和無血栓組(107例)。血栓組中，男20例，女15例；平均年齡(58.41±7.26)歲；合并吸煙史22例，飲酒史25例，高血壓20例，腫瘤轉(zhuǎn)移11例。無血栓組中，男62例，女45例；平均年齡(58.26±7.19)歲；合并吸煙史60例，飲酒史71例，高血壓57例，腫瘤轉(zhuǎn)移32例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤轉(zhuǎn)移率等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究提交本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤轉(zhuǎn)移情況等，采集所有患者空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，采用全自動生化分析儀(西門子，ADVIA2400型)檢測患者空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Hiscl-5000)檢測TAT、PIC、TM、t-PAIC水平；采用全自動凝血分析儀檢測抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纖維蛋白原(FIB)、FDP、D-D水平；試劑及校準(zhǔn)品均為原廠配套，整個檢測過程嚴(yán)格按照說明書進行。建立受試者工作特征(ROC)曲線，分析血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平對肝癌患者發(fā)生靜脈血栓的診斷價值。

2 結(jié) 果

2.1兩組血糖、血脂水平比較 兩組患者血清FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血糖、血脂水平比較

2.2兩組常用血栓檢測指標(biāo)比較 血栓組血漿FDP、D-D水平高于無血栓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組血漿AT-Ⅲ、FIB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3兩組血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平比較 血栓組血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平均高于無血栓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組TAT、PIC、TM、t-PAIC水平比較[M(P25，P75)]

2.4血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平與常規(guī)血栓檢測指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平與血漿FDP、D-D水平呈正相關(guān)(r=0.275～0.457，P<0.05)，與FIB、AT-Ⅲ水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表4 血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平與FDP、D-D的相關(guān)性

2.5血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC聯(lián)合檢測對肝癌血栓的診斷價值 繪制血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC、診斷肝癌患者形成靜脈血栓的ROC曲線，單項檢測的AUC分別為0.754、0.550、0.672、0.650，聯(lián)合診斷的AUC為0.915，靈敏度和準(zhǔn)確度高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1、表5。

圖1 血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC診斷肝癌患者形成靜脈血栓的ROC曲線

表5 血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC聯(lián)合對肝癌血栓的診斷價值

續(xù)表5 血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC聯(lián)合對肝癌血栓的診斷價值

3 討 論

靜脈血栓是機體凝血、纖溶和內(nèi)皮系統(tǒng)共同作用引發(fā)的多因素連續(xù)并發(fā)癥，其發(fā)生機制較為復(fù)雜[8]。目前，實驗室中的常規(guī)凝血檢測指標(biāo)如FIB、D-D、FDP、AT-Ⅲ等雖可檢測凝血和纖溶系統(tǒng)，但均為血栓形成后的晚期檢測項目，對血栓前狀態(tài)和彌散性血管內(nèi)凝血前期等狀態(tài)的檢測并不靈敏，且無法對溶栓治療效果進行及時監(jiān)測和反饋，臨床針對惡性腫瘤血栓仍缺乏早期可靠診斷指標(biāo)[9-11]。

本研究中兩組患者血糖、血脂水平及AT-Ⅲ、FIB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；血栓組血漿FDP、D-D水平高于無血栓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示血糖、血脂、AT-Ⅲ、FIB在肝癌血栓患者體內(nèi)水平變化不大，但血漿FDP、D-D水平多用于血栓形成后的晚期檢測，無法作為早期監(jiān)測血栓狀態(tài)的可靠指標(biāo)[12-13]。有學(xué)者采用化學(xué)發(fā)光法檢測了肺癌患者血清TAT、PIC、TM、t-PAIC水平，發(fā)現(xiàn)其血漿水平在靜脈血栓形成前即可出現(xiàn)明顯升高，但在肝癌患者血栓形成過程水平情況并不明確[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，血栓組血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平均高于無血栓組，提示TAT、PIC、TM、t-PAIC可參與肝癌血栓形成過程。TAT是凝血酶與其抑制因子結(jié)合形成的敏感復(fù)合物，是凝血系統(tǒng)開始啟動的標(biāo)志物之一，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血漿TAT水平在血栓形成前即可出現(xiàn)明顯升高，臨床中可用于血栓性病變的早期診斷、判斷抗凝治療時期和溶栓治療的再栓檢測[15]。PIC可反映纖溶酶的激活程度，是纖溶系統(tǒng)啟動的靈敏標(biāo)志物，臨床可用于監(jiān)測纖溶系統(tǒng)狀態(tài)和指導(dǎo)抗纖溶治療，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷后，組織纖溶酶原激活物(t-PA)可被釋放到血液中將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，同時t-PA與其抑制因子PAI-1結(jié)合形成t-PAIC，因此血液中t-PAIC水平可同時反映纖溶系統(tǒng)變化和血管內(nèi)皮損傷情況[16]。TM是凝血酶在內(nèi)皮細(xì)胞的受體，可抑制凝血酶活性，同時增強PIC的活性，是反映血管內(nèi)皮損傷程度的靈敏標(biāo)志物[17]。肝癌患者體內(nèi)常出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷，可引發(fā)TM水平升高，而血栓形成前狀態(tài)可進一步促進血液中TM水平上升[18]。Pearson相關(guān)性分析顯示，血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平與血漿FDP、D-D呈正相關(guān)(r=0.275～0.457,P<0.05)，與血漿FIB、AT-Ⅲ無明顯相關(guān)性(P>0.05)，提示血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC水平并不是與所有常規(guī)血栓診斷標(biāo)志物都具有相關(guān)性。繪制血漿TAT、PIC、TM、t-PAIC診斷肝癌患者形成靜脈血栓的ROC曲線可知，其AUC分別為0.754、0.550、0.672、0.650，聯(lián)合診斷的AUC為0.915，靈敏度和準(zhǔn)確度均高于單項檢測，提示單項指標(biāo)檢測對肝癌血栓形成診斷具有一定臨床意義，但4項聯(lián)合檢測的AUC、靈敏度、準(zhǔn)確度均有所提升。這4項指標(biāo)作為靜脈血栓形成過程的啟動或中間產(chǎn)物，能從凝血、纖溶、內(nèi)皮系統(tǒng)等多個方面反映血栓形成，因此可作為早期預(yù)測肝癌患者靜脈血栓形成的參考指標(biāo)，也有助于及時篩查具有發(fā)生血栓的高風(fēng)險肝癌患者，并進行重點干預(yù)，從而改善肝癌患者預(yù)后。

綜上所述，血漿TAT、PIC、TM及t-PAIC聯(lián)合檢測肝癌血栓優(yōu)于單項檢測，有助于預(yù)測早期肝癌患者靜脈血栓的形成。