原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚患者血清sRAGE、MLT水平及其臨床意義研究*

張 璐，常彩蓮，王 武，王思雯，孫麗娜，溫元善△

西寧市第一人民醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科；2.超聲科,青海西寧 810001

原發(fā)性高血壓是由遺傳、環(huán)境、飲食、肥胖等多因素引起的持續(xù)性動脈收縮壓或舒張壓升高，占高血壓的90%～95%[1]。左心室肥厚(LVH)是心臟對長期高血壓機械負(fù)荷產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)，合并LVH的高血壓患者不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加[2]。原發(fā)性高血壓合并LVH的發(fā)生是血流動力學(xué)負(fù)荷增加引起的以心室壁增厚、心肌重量增加、心肌重塑為特征的適應(yīng)性反應(yīng)，多種細(xì)胞因子參與了這一過程。可溶性糖基化終產(chǎn)物受體(sRAGE)參與動脈粥樣硬化血管疾病過程，被認(rèn)為是高血壓早期心臟靶器官損傷的標(biāo)志物[3]。褪黑素(MLT)屬于一種胺類激素，具有抗炎、抗氧化、清除自由基、降壓功能，還具有抵抗長期壓力負(fù)荷所致的心肌纖維化的作用[4]。sRAGE、MLT在原發(fā)性高血壓合并LVH中的報道并不多見，本研究擬探討sRAGE、MLT與原發(fā)性高血壓患者超聲心動圖參數(shù)和LVH發(fā)生的關(guān)系，以期為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2019年12月本院心血管內(nèi)科收治的200例原發(fā)性高血壓患者，分為合并左心室肥厚組(LVH組，96例)和未合并左心室肥厚組(NLVH組，104例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床診斷的高血壓，符合《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)男性左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)≥115 g/m2，女性LVMI≥95 g/m2[6]；(3)年齡18周歲以上，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)先天性心臟病、擴張性心肌病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、主動脈夾層等；(3)近半年接受心臟外科手術(shù)；(4)合并惡性腫瘤、血液疾病、免疫系統(tǒng)疾病等。本研究獲得本院倫理會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署同意書。

1.2臨床資料收集 收集患者一般人口學(xué)資料(年齡、性別)，通過詢問病史記錄高血壓病程、血壓(入院后采用水銀血壓計測量)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI，kg/m2)、基礎(chǔ)疾病等。

1.3血清sRAGE、MLT及生化指標(biāo)檢測 所有患者入院次日清晨采集空腹靜脈血10 mL，經(jīng)離心(4 ℃，3 000 r/min，離心時間15 min，離心半徑10 cm)后取血清保存于-80 ℃超低溫冰箱(美國Thermo Fisher公司)待檢。取出血清樣品后快速解凍，用意大利全自動酶免分析儀BIOBASE2000(酶聯(lián)免疫吸附試驗)檢測血清sRAGE、MLT水平，試劑盒購自上海東方生物有限公司。杜邦A(yù)R全自動生化分析儀(德國西門子公司)檢測空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平。

1.4超聲心動圖檢查 入院次日Sonos 7500型心臟彩色多普勒超聲診斷儀(美國Philips公司)行超聲心動圖檢查，探頭頻率2.0～5.0 MHz。心尖方向測量左心室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、LVMI、心室短軸縮短率(LVFS)、左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，雙平面Simpson法測量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。LVMI=LVM(g)/體表面積(m2)，LVM(g)=0.8×1.04×[(LVEDD+IVST+LVPWT)3-LVEDD3]+0.6。采用組織多普勒模式測量并計算左心室舒張早期充盈峰最大充盈速度/舒張晚期充盈峰最大峰值速度(E/A值)及左心室Tei指數(shù)，以上結(jié)果均取3～5個心動周期平均值。

2 結(jié) 果

2.1兩組人口學(xué)資料、實驗室檢測指標(biāo)、超聲心動圖參數(shù)比較 LVH組高血壓病程、收縮壓、LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、LVMI、左心室Tei指數(shù)高于NLVH組，LVFS、LVEF、E/A值低于NLVH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、BMI、舒張壓、基礎(chǔ)疾病、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

續(xù)表1 兩組人口學(xué)資料、實驗室檢測指標(biāo)、超聲心動圖參數(shù)比較

2.2LVH組、NLVH組血清sRAGE、MLT水平比較 LVH組血清sRAGE、MLT水平低于NLVH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 LVH組、NLVH組血清sRAGE、MLT水平比較

2.3LVH組血清sRAGE、MLT與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性 LVH組血清sRAGE、MLT水平與LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、LVMI、左心室Tei指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.675～-0.269,P<0.05)，與LVFS、LVEF、E/A值呈正相關(guān)(r=0.421～0.513,P<0.05)，見表3。

2.4原發(fā)性高血壓發(fā)生LVH的影響因素 以原發(fā)性高血壓患者是否發(fā)生LVH為因變量(0=否，1=是)，高血壓病程(連續(xù)性變量)、收縮壓(連續(xù)性變量)、LVMI(連續(xù)性變量)、左心室Tei指數(shù)(連續(xù)性變量)、E/A值(連續(xù)性變量)、sRAGE(連續(xù)性變量)、MLT(連續(xù)性變量)為自變量，Logistic二元逐步回歸分析結(jié)果顯示，高收縮壓、高LVMI、低sRAGE、低MLT是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生LVH的危險因素(P<0.01)，見表4。

表3 LVH組血清sRAGE、MLT與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)系數(shù)

表4 原發(fā)性高血壓發(fā)生LVH的Logistic回歸分析

3 討 論

原發(fā)性高血壓是一種嚴(yán)重危害全球公共衛(wèi)生健康的慢性疾病，長期高血壓可增加患者心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、主動脈、外周動脈等靶器官損傷風(fēng)險，其中對心臟損傷最為明顯。高血壓是一種慢性進展性疾病，長期高血壓導(dǎo)致外周靜脈管壁壓力增加，進而增加左心室后負(fù)荷，代償性增加心臟輸出做功，以克服和適應(yīng)外周血管阻力的改變，在這一過程中，心肌細(xì)胞逐漸肥大變厚，進而引起舒張功能障礙、心力衰竭等LVH表現(xiàn)[7-8]，LVH可引起心力衰竭、心肌梗死、猝死等嚴(yán)重心血管事件。

RAGE是晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)最具特征的受體之一，主要表達(dá)于人體內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，RAGE通過與AGEs特異性結(jié)合可促進炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞功能紊亂[9]。sRAGE作為RAGE可溶性形式，可阻止RAGE與其促炎配體結(jié)合及RAGE介導(dǎo)的疾病發(fā)生[3]。MARESCA等[3]認(rèn)為在高血壓心臟靶器官損傷早期已經(jīng)出現(xiàn)sRAGE水平下降，但是sRAGE在高血壓合并LVH中的機制尚不清楚，本研究結(jié)果顯示，LVH組患者血清sRAGE水平低于NLVH組，sRAGE與LVH患者LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、Tei指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與LVFS、LVEF、E/A值呈正相關(guān)，說明sRAGE水平降低可能加重左心室肥厚、心室收縮功能障礙，回歸分析顯示低水平sRAGE是高血壓患者合并LVH的危險因素，提示sRAGE水平降低可能參與高血壓患者LVH發(fā)病過程。sRAGE參與原發(fā)性高血壓合并LVH的可能機制有：sRAGE缺失可能導(dǎo)致RAGE、血管緊張素Ⅱ、炎性因子等過度表達(dá)，導(dǎo)致LVH發(fā)生。體外研究發(fā)現(xiàn)sRAGE通過降低RAGE、血管緊張素Ⅰ、Ⅱ受體水平，減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的左心室心肌細(xì)胞肥大，sRAGE表達(dá)可減少核因子κB、nod樣受體蛋白3、白細(xì)胞介素-1分泌，進而抑制RAGE介導(dǎo)的心肌肥大[10]。動物模型顯示，給予sRAGE后，血管緊張素Ⅱ水平降低，心臟MRI顯示IVST、LVEF等心臟結(jié)構(gòu)和功能心動圖參數(shù)得到改善[11]。其次，心肌纖維化是LVH發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一，AGE是還原糖單糖與蛋白游離氨基非酶反應(yīng)的產(chǎn)物，通過作用于細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白交聯(lián)信號通路促使創(chuàng)面異常愈合，改變膠原纖維理化性質(zhì)和組織硬度，導(dǎo)致血管硬化，進而參與高血壓LVH過程[12-13]。sRAGE與AGE結(jié)合后可阻斷AGE細(xì)胞信號通路，減弱AGE介導(dǎo)的心肌纖維化作用[14]，進而抑制心肌膠原蛋白沉積和纖維化進程。提示sRAGE缺失可導(dǎo)致AGE/RAGE系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致心肌纖維化。

MLT是一種由松果體分泌的吲哚類激素，在人體各組織中均有廣泛分布，具有調(diào)節(jié)情緒、睡眠、免疫等多種生理功能[15]，同時MLT作為一種高效氧自由基清除劑，對氧自由基介導(dǎo)的心臟損傷具有保護作用，并可改善心臟功能[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，MLT水平在LVH組降低，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MLT與LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST呈負(fù)相關(guān)，低水平MLT是原發(fā)性高血壓患者合并LVH的危險因素，提示MLT與左心室心肌肥厚、心腔擴大等左心室重塑改變存在一定關(guān)聯(lián)，MLT缺乏可能促使心肌肥厚的發(fā)生。分析原因為MLT缺乏導(dǎo)致大量氧自由基在心臟組織堆積，心臟氧化損傷，進而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。目前MLT在LVH中的發(fā)病機制尚不清楚，且存在一定爭議，動物研究結(jié)果顯示，MLT與左心室心肌肥厚、心腔擴大等左心室重塑改變有一定關(guān)聯(lián)，MLT缺乏可能促使心肌肥厚的發(fā)生，抑制丙腎上腺素誘發(fā)的心力衰竭合并LVH大鼠的氧化應(yīng)激水平，阻止左心室-微管蛋白改變，抑制左心室重塑[17]。持續(xù)光照下誘導(dǎo)的高血壓左心室肥厚和纖維化大鼠模型給予MLT可使收縮壓、氧化應(yīng)激反應(yīng)水平降低，但是MLT并不抑制左心室肥厚的發(fā)展，而只發(fā)揮抑制心肌纖維化作用[18]。唐蛟等[19]報道認(rèn)為MLT通過升高過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1水平，改善線粒體代謝，逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。SU等[20]報道顯示，MLT可通過抑制親環(huán)素A 及其受體CD147信號通路，降低血管緊張素Ⅱ水平，改善血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心肌肥厚。

綜上所述，原發(fā)性高血壓合并LVH患者血清sRAGE、MLT水平均明顯降低，且sRAGE、MLT水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)。低sRAGE、低MLT是原發(fā)性高血壓患者合并LVH的危險因素，可為臨床防治提供新的靶點。