導管消融聯合左心耳封堵一站式治療心房顫動相關用藥的研究進展*

周 濤 綜述，冉擘力，李國熊△ 審校

(1.重慶醫藥高等專科學校附屬第一醫院，重慶 400060；2.中國科學院大學重慶醫院，重慶 401147)

心房顫動是常見的一種心律失常，明顯增加了患者的血栓栓塞事件的發生，以及心力衰竭和死亡的風險[1]。目前，心房顫動治療策略主要包括：預防系統性栓塞、節律的控制和心室率的控制[2]。近年來,導管消融聯合左心耳封堵一站式手術成為心房顫動治療的熱點。一站式治療策略的合理性基于導管消融和左心耳封堵共同操作步驟，如股靜脈穿刺、房間隔穿刺和圍術期抗凝等，達到既可恢復竇性心律，又可預防血栓栓塞一站式治療的目的，其有效性和安全性得到了初步驗證。除了手術操作，合理用藥也是保證手術成功、降低并發癥的重要環節。一站式治療涉及的藥物包括抗凝或抗血小板藥物、質子泵抑制劑、抗菌藥物、麻醉藥物、預防心房顫動復發的藥物等。

1 抗凝或抗血小板藥物

2012年荷蘭SWAANS等[3]首次評估了一站式治療的可行性和安全性。該研究納入了CHADS2評分大于或等于1分或對維生素K拮抗劑有禁忌的30例心房顫動患者，其中28例使用華法林，2例使用阿司匹林。術前降低華法林用量使國際標準化比值(international normalized ratio,INR)<2；術中穿刺后，首次靜脈推注10 000 U肝素；1 h后，每隔0.5 h重復給予5 000 U的肝素，未監測激活全血凝固時間(activated clotting time of whole blood,ACT)。術后第2天啟動抗凝治療，術前使用華法林的患者繼續使用華法林，INR未達標則使用低分子量肝素橋接。術前使用抗血小板藥物者則繼續使用阿司匹林或氯吡格雷單聯或雙聯抗血小板治療。術后90 d通過經食道超聲心動圖評估左心耳封堵情況，封堵成功者終身服用阿司匹林，對阿司匹林不能耐受則使用氯吡格雷(75 mg)維持6個月。結果顯示：在術后60 d的隨訪中，30例患者中有17例停用華法林，改用阿司匹林；12個月的隨訪中共23例停用華法林。

2015年澳大利亞PHILLIPS等[4]回顧性分析了98例患者的一站式治療，其中術前37例使用華法林，34例使用達比加群酯，27例使用利伐沙班。術中37例使用華法林，14例達比加群酯及22例利伐沙班均未中斷。12例達比加群酯和13例利伐沙班在術前1 d停用，術后4 h恢復。術中肝素化，同時監測ACT≥350 s。術后繼續維持原抗凝方案3個月，隨訪復查經食道超聲心動圖，左心耳封堵成功則調整抗栓治療方案為雙聯抗血小板治療3個月，即阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg。術后6個月的隨訪結果顯示，90例患者使用單一的阿司匹林，8例合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者繼續使用雙聯抗血小板。研究探索了一站式治療的可行性，驗證了術中不中斷華法林的安全性，還嘗試了一站式治療不中斷直接口服抗凝劑的可能。

2015年西班牙NAIARA等[5]報道了35例一站式治療的病例，其中24例使用華法林，7例使用直接口服抗凝劑，3例使用肝素，1例未抗凝。術前3 d停用華法林，使用低分子量肝素橋接至術前1 d晚上，直接口服抗凝劑在術前1 d停藥。術中肝素化，監測ACT>250 s。術后恢復低分子量肝素(1 mg·kg-1·12 h-1)，重疊使用華法林直至INR為2～3，同時給予阿司匹林100 mg。3個月后隨訪，封堵成功則停用華法林，啟動雙聯抗血小板治療3個月，然后使用單一的阿司匹林。對于封堵未成功者，則持續使用華法林，并隨訪封堵情況。平均隨訪13個月，27例(78%)心房顫動未復發，34例(97%)停用口服抗凝藥，1例術后17 d死于腦血腫，使用的藥物包括華法林和阿司匹林，死亡原因可能與華法林過量導致INR過高有關。

2018年PHILLIPS等[6]分析了2013—2015年EWOLUTION(覆蓋歐洲、中東、俄羅斯)和WASP(覆蓋亞洲、澳大利亞)兩大WATCHMAN左心耳封堵器真實數據的注冊中心數據。在1 140例左心耳封堵病例中，共139例進行了一站式治療，其抗栓治療方案為：圍術期的抗凝是否中斷由醫生決定，術中肝素化并監測ACT，術后抗凝藥物的選擇由醫生決定，術后第6周隨訪，封堵成功則繼續抗凝到第6個月，然后調整為雙聯抗血小板。結果顯示139例全部封堵成功，術后129例(92.8%)使用了抗凝治療，其中76例(54.7 %)使用直接口服抗凝劑，53例(38.1%)使用華法林；8例(5.8%)使用抗血小板治療，5例(3.6%)雙聯抗血小板，3例(2.2%)單一抗血小板；2例(1.4%)未使用抗栓治療。76例直接口服抗凝劑患者中，40例使用達比加群酯，31例使用利伐沙班，5例使用阿哌沙班。

2019年LIU等[7]報道了在中國臨床試驗注冊中心登記的前瞻性、多中心探索性研究。其抗凝治療策略是術前使用口服抗凝藥物華法林或直接口服抗凝劑，不耐受者給予低分子量肝素，術中穿堵刺后肝素化，同時監測ACT達到250～300 s?？鼓恢袛?，術后當天繼續術前的抗凝治療。該研究根據不同封堵器制訂不同的術后抗栓方案：(1)若使用WATCHMAN封堵器，術后口服抗凝2個月后停用口服抗凝改為雙聯抗血小板 6個月，然后終身服用阿司匹林；(2)若使用Aamplatzer Cardiac Plug封堵器，則術后口服抗凝2個月后，改成終身服用阿司匹林；(3)對于不能耐受口服抗凝者，使用低分子量肝素3周后改成終身服用雙聯抗血小板。結果納入的50例患者，平均隨訪(20.2±11.5)個月，45例完全封閉，在口服抗凝的情況下2例發生了短暫性腦缺血發作，1例發生了缺血性卒中。總結上述報道，術前均對患者進行卒中風險評分和抗凝出血危險評估。對于CHA2DS2-VASc評分大于或等于2分者，只要具備抗凝治療的適應證仍應進行抗凝治療，不耐受或存在禁忌，則選擇抗血小板藥物代替。術中抗栓方案不一致，有的中斷原來抗凝治療方案，有的不中斷。但術中均肝素化，大部分監測ACT>250 s。術后的抗凝方案大部分為恢復術前的抗凝方案或由臨床醫生根據患者個體化制訂，待隨訪經食道超聲心動圖確定左心耳封堵成功后，停用口服抗凝藥物，改用抗血小板藥物。這些報道在術后抗凝、抗血小板方案和治療時間上并無統一標準。因為一站式治療的大部分患者是高危出血風險的患者，抗凝、抗血小板藥物受到一定限制。目前國內外指南對一站式治療均未給予具體推薦，往往需要結合患者卒中風險、出血風險評分，以及患者本身的病理生理狀態和封堵器的情況進行綜合評估，制訂個體化的給藥方案。

2 質子泵抑制劑

由于食道和心內膜消融區域的解剖部位非?？拷?，射頻消融產生的傳導熱可直接損傷食道黏膜，損傷食道供血的小血管，造成食道黏膜缺血，進而損傷黏膜。射頻消融還通過損傷迷走神經，導致食道括約肌松弛，均可造成胃食管反流加重，引起食道損傷；一站式治療中特別是全身麻醉可能導致食道運動障礙[8]。此外，一站式治療往往需要多次行經食道超聲心動圖檢查，也會加重食道損傷[9]。因此，一站式術中易發生食管黏膜損傷、應激性消化道潰瘍，甚至導致心房食管瘺。盡管心房食道瘺的發生率低，但死亡率高[10]。

一站式治療很少提及質子泵抑制劑，但其已廣泛用于導管消融術[11]和左心耳封堵術[12]。預防使用質子泵抑制劑潛在的獲益包括：減少胃酸分泌，有效治療食管炎和胃食管返流，以及縮小醫源性潰瘍[8]。盡管心房顫動消融術后預防性使用質子泵抑制劑的有效性缺乏大型隨機研究，但目前國內外指南[13]和專家共識[14-15]均認為消融術和左心耳封堵術后短期內預防性使用質子泵抑制劑是合理的，建議術后常規靜脈使用直至出院，出院后口服2～4周。

臨床上與質子泵抑制劑發生明顯相互作用的藥物很少，但質子泵抑制劑通過肝細胞色素P450酶進行代謝可能導致某些個體發生特定的藥物相互作用，如一些質子泵抑制劑可以使服用華法林患者的凝血酶原時間縮短10%[16]。大部分質子泵抑制劑代謝主要經過CYP2C19和CYP3C4代謝，這與一站式治療可能用到的藥物如氯吡格雷、胺碘酮、華法林、他汀類、硝苯地平等發生潛在的藥物相互作用。雷貝拉唑主要以非酶途徑代謝成硫醚，僅有少部分通過CYP2C19和CYP3A4途徑代謝。因此，雷貝拉唑對肝藥酶介導的藥物相互作用影響最小[17]。盡管泮托拉唑主要通過CYP2C19代謝，其次是CYP3A，但泮托拉唑對CYP2C19抑制作用較弱[18]，臨床上很少與其他藥物發生相互作用[19]。因此，一站式預防使用質子泵抑制劑優先選擇雷貝拉唑和泮托拉唑，避免選擇奧美拉唑、艾司奧美拉唑和蘭索拉唑。

3 抗菌藥物

與植入設備有關的感染是罕見但嚴重的并發癥，永久性心臟起搏器和植入設備的感染風險約為2%[20]。2008年KHUMRI等[21]首次報道了左心耳封堵術后封堵器感染金黃色葡萄球菌1例。2016年BOERSMA等[22]分析了WATCHMAN裝置的EWOLUTION注冊研究數據，發現30 d內出現全身感染1例。2018年PHILLIPS等[6]報道一站式治療后尿路感染1例。NAIARA等[5]報道在一站式治療過程中，消融結束后可立即給予頭孢曲松作為預防性抗菌藥物，然后行左心耳封堵術。2019年LIU等[7]報道國內一站式治療在消融結束后給予頭孢呋辛作為預防性抗菌藥物。

一站式治療是否需要預防使用抗菌藥物，目前缺乏高質量的證據。但《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[23]附錄3建議：射頻消融術使用1次預防用藥，推薦在術前0.5～2.0 h使用一代頭孢菌素。一站式治療在消融基礎上不僅延長了手術時間，而裝置的植入還增加了感染的風險。因此，在一站式治療中預防使用1次抗菌藥物是合理的，尤其是感染高風險者，如有高齡、合并糖尿病、終末期腎病、心力衰竭等[24-26]。有一站式治療報道使用頭孢曲松也是可行的：一方面其能有效覆革蘭陽性菌；另一方面頭孢曲松半衰期長，更適宜手術時間特別長的手術[5]。此外，快速靜脈注射抗菌藥物可能引起低血壓，特別是誘導麻醉期非常危險，因此，可降低抗菌藥物靜脈給藥速度，還可以使用苯海拉明。

4 麻醉藥物

已報道的一站式手術均在全身麻醉下由經食道超聲心動圖引導進行房間隔穿刺和封堵[3-7]。盡管有人嘗試在局部麻醉下由心臟內超聲心動圖引導單純的左心耳下封堵，但其有效性和安全性有待進一步研究[27]。國內專家共識[15]也建議在全身麻醉下行左心耳封堵。HEEGER等[12]報道了一站式治療的全身麻醉給藥方案，即使用咪達唑侖、芬太尼且連續輸注丙泊酚的深度鎮靜進行。而其余一站式治療未提及具體全身麻醉藥物方案，僅建議經驗豐富的麻醉師根據患者個體情況制訂相應的麻醉方案。

5 預防心房顫動復發的藥物

心房顫動在消融后2～3個月的“空白期”容易復發，復發率高達50%[28]。早期復發的病理生理機制包括肺靜脈隔離不徹底，消融導致的急性炎癥，之前沉默的肺靜脈傳導恢復，自主神經系統的調節，心房基質的改變，以及病灶的固化等[14]。預防心房顫動復發可考慮使用抗心律失常藥物、糖皮質激素和秋水仙堿等。

5.1 抗心律失常藥

具有負傳導作用的β受體阻滯劑和二氫吡啶鈣離子拮抗劑通常在消融術后第1個月使用，其他抗心律失常藥——普羅帕酮、胺碘酮、索他洛爾、多非利特、氟卡尼、決奈達隆，通常在術后1～3個月使用?？剐穆墒СＫ幙梢詼p少房性心律失常的早期復發，還可以減少住院率或復律的次數[14]。2020年《歐洲心臟病學會心房顫動診斷和管理指南》[29]指出：術前使用β受體阻滯劑(普萘洛爾或卡維地洛聯合乙酰半胱氨酸)能降低術后心房顫動的復發率，但終點事件并未獲益。β受體阻滯劑聯合胺碘酮不僅優于單獨使用β受體阻滯劑，還能減少胺碘酮的用量，不良事件更少。因此，該指南推薦消融患者圍術期使用胺碘酮或β受體阻滯劑來降低術后心房顫動的復發。

5.2 糖皮質激素

炎癥與心房顫動關系密切，一方面心房顫動消融后可能產生炎性反應，另一方面糖皮質激素可以降低冠狀動脈搭橋手術的患者圍術期心房顫動發生的風險。一項meta分析納入2項隨機對照試驗和2項隊列研究共計846例病例，結果表明糖皮質激素只能減少消融后心房顫動的早期復發，不能減少心房顫動的后期復發[30]。

5.3 秋水仙堿

秋水仙堿是一種具有強效抗炎活性的生物堿，其抗炎機制與非甾體抗炎藥和糖皮質激素不同。秋水仙堿通過抑制微管解聚發揮其抗炎作用，還能調節鈣通道的磷酸化，可能通過減少交感神經刺激對自主神經活動的影響，從而降低了鈣超載引起的快速性心律失常[31]。DEFTEREOS等[32]首次進行隨機對照試驗，評估秋水仙堿對陳發性心房顫動患者肺靜脈隔離后心房顫動復發的影響，試驗組給予秋水仙堿(0.5 mg，每天2次)，對照組給予安慰劑，3個月后心房顫動的復發率分別為16.0%和33.5%(OR=0.38,95%CI：0.18～0.80)。2017年歐洲心律協會《關于導管和外科心房顫動消融的專家共識》[14]提及僅有6%撰寫小組使用了秋水仙堿，目前尚缺乏大樣本量、多中心的研究數據，但有一項研究正在進行(NCT03310125)。

5.4 其他藥物

血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)能否有效降低導管消融手術后心房顫動的復發率，目前尚無定論。KLEMM等[33]觀察到ACEI和ARB能有效維持消融后的竇性心律，并降低再次消融概率，但其他研究卻得出相反結論[34-35]。盡管ACEI、ARB、他汀類和醛固酮受體拮抗劑對心房顫動有積極影響，間接改善心房顫動，但限于現有的數據，這些藥物不能降低術后心房顫動的復發率，是否使用這些藥物應根據患者本身的心血管疾病風險因素和靶器官損害程度及合并癥來選擇。

6 總 結

一站式治療通過一次性手術可達到卒中預防和癥狀治療聯合干預的目的。尤其適合那些有心房顫動癥狀，較高栓塞風險，且對口服抗凝藥有禁忌證的心房顫動患者。一站式治療的相關用藥涉及多種，基于現有證據，推薦在全身麻醉下進行手術。術前抗凝方案應該依據患者的血栓栓塞風險和出血風險等因素來選擇藥物，術中肝素化，術后恢復抗凝，待封堵器內皮化穩定后停用抗凝藥改成抗血小板治療。術前推薦使用1次抗菌藥物預防感染。術后推薦使用2～4周的質子泵抑制劑預防食管瘺，以及1～3個月的抗心律失常藥物減少心房顫動的復發。盡管如此，一站式治療目前仍然處于探索階段，相關用藥的臨床收益和安全性仍需進一步研究加以驗證，期待更多高證據等級的研究數據。