嬰兒期局灶性癲癇的藥物治療反應分析

廖 雙，鐘雪飛

(重慶醫科大學附屬兒童醫院/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室：1.神經內科；2.兒科藥學雜志編輯部 400014)

一項流行病學研究顯示，從新生兒至2歲前嬰兒期的癲癇患病率為70.1/10萬,遠高于其他年齡群體[1]，其中發作形式以局灶性發作或局灶進展成全面性發作為主[2]。目前，僅有左乙拉西坦(LEV)于2015年被國際抗癲癇聯盟(ILAE)推薦為治療嬰兒期局灶性癲癇的一線用藥。雖然奧卡西平(OXC)也已經被證實為兒童期局灶性癲癇的一線用藥(A級證據)[3]，丙戊酸鈉(VPA)及妥吡酯(TPM)等也有用于兒童局灶性癲癇治療的報道，但嬰兒期(<2歲)局灶性癲癇的抗癲癇藥物(AEDs)治療選擇及相關的影響因素仍有待進一步研究。由于兒童期癲癇病因及癲癇綜合征存在較大的異質性，且基于藥物安全性考慮，目前難以在嬰兒期開展癲癇藥物治療反應的高質量隨機對照試驗(RCT)研究。因此，本研究回顧性隨訪25例嬰兒期局灶性癲癇患兒的藥物治療反應及相關影響因素，為提高AEDs的應答率及改善患兒預后提供臨床數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年12月至2017年7月在本院神經內科住院并由視頻腦電圖證實的嬰兒期局灶性癲癇患兒25例，隨訪時間至少18個月。納入標準：年齡為1～<24個月；視頻腦電圖捕捉到局灶起源的發作期同步腦電圖改變；納入前未使用其他任何AEDs。排除標準：依從性差者；隨訪時間小于12個月者；所選AEDs與后續確認癲癇綜合征存在禁忌者。本研究經過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

收集納入研究對象的一般人口學數據，包括性別、起病年齡、家族史等。總結患兒的癲癇綜合征、病因、放電起始部位、藥物治療反應及安全性。在AEDs滴定至足量后維持12個月無發作，認定為治療有效，即存在藥物應答[4]。本研究中使用的LEV、OXC、VPA、TPM的目標滴定劑量分別為40～50 mg·kg-1·d-1、35～45 mg·kg-1·d-1、25～30 mg·kg-1·d-1、5～8 mg·kg-1·d-1。

1.3 統計學處理

數據采用SPSS20.0統計軟件進行統計分析，計數資料以率表示，兩兩比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患兒基線資料及臨床表現

25例患兒起病年齡中位數為6.38個月(1～15個月)；男14例，女11例，男女比例為1.27∶1.00。其中，10例診斷為良性(非)家族性嬰兒癲癇，13例診斷為癲癇腦病(包括2例嬰兒痙攣癥)，另外2例為無法歸類癲癇患者。發作期放電起源部位以顳區居多(36.00%，9/25)，其次是枕區和額區，各占5例(20.00%)。整個隊列一共使用了6種AEDs，其中以LEV使用率最高(37.50%，21/56)，其次為OXC(17.86%，10/56)和VPA(16.07%，9/56)。隨訪時間中位數為38.40個月(18～60個月)。發作類型以局灶性強直或局灶性陣攣最常見，表現為眨眼、嘴角抽搐及一側肢體運動性發作。有36.00%的患兒由局灶性強直或陣攣發作進展為全面性發作，發作時姿勢不對稱，伴有一側嘴角抽動或雙目斜視。

2.2 AEDs應答率

整個研究隊列，首次單藥治療選擇較多的AEDs分別是LEV(n=15)、OXC(n=5)、VPA(n=3)、TPM(n=2)，其應答率分別是26.67%(4/15)、20.00%(1/5)、66.67%(2/3)、0。在LEV組，1例患兒使用LEV單藥治療數周發作1次，未使用第2種AEDs；另1例患兒調整第2種用藥后失訪。轉換為第2種AEDs或兩種AEDs聯合使用后，癲癇總體控制率為52.17%(12/23)，較首次單藥治療應答率[28.00%(7/25)]有增加趨勢；使用3種及3種以上AEDs后總體控制率為59.09%(13/22)。統計學分析顯示3種用藥方法間有效率比較差異無統計學意義(χ2=5.134，P=0.077)，但使用3種AEDs的有效率明顯高于首次單藥治療(59.09%vs.28.00%，χ2=4.627，P=0.031)，而2種AEDs與3種AEDs應答率比較差異無統計學意義(52.17%vs.59.09%,χ2=0.218，P=0.641)。

在10例良性(非)家族性嬰兒癲癇患兒的發作均得到控制；首選LEV、VPA、OXC、TPM的有效率分別為40.00%(2/5)、100%(3/3)、100%(1/1)、0(0/1),經過最終調整，所有病例均單藥治療有效，主要藥物分布為VPA 4例、LEV 3例、OXC 2例、TPM 1例，其中VPA和OXC的應答率均為100%。在13例癲癇腦病患兒中，只有1例患兒使用VPA聯合LEV發作完全控制；另有1例患兒在單用LEV時發作部分控制，數周發作1次；最終有11例(84.62%)患兒使用了3種及以上的AEDs，發作均未得到控制，其中1例死于頻繁驚厥發作。

2.3 藥物的安全性

25例患兒中，有3例患兒在使用LEV初期出現興奮、情緒急躁等表現，但隨著治療時間延長逐漸緩解，未見藥物高敏反應所致的皮疹或肝功損害、電解質紊亂等表現。無1例患兒因藥物不良反應停藥。

3 討 論

目前嬰兒期局灶性癲癇藥物治療尚缺乏高等級的循證醫學證據。在本研究中，LEV是整個隊列使用頻率最高的AEDs，但首次單藥治療的有效率僅為26.67%；而VPA單藥治療的有效率可達66.67%。因此，推測VPA也可以作為嬰兒期局灶性癲癇的一線AEDs選擇。但本研究納入首次單用VPA的樣本量僅有3例，還有待進一步大樣本研究證實。OXC在兒童期的局灶性癲癇中也已被證實有效[5]，且有研究提示OXC可用于治療低齡兒童的局灶性癲癇[6]。本隊列中使用2種及以上AEDs治療的有效性較首次單藥治療明顯升高。在首次單藥治療無效的嬰兒期局灶性癲癇患兒，可考慮引入第2種或第3種AEDs。本隊列最終癲癇發作控制率為59.09%，低于WIRRELL等[7]報道68.4%的有效率，可能與納入病例的起病年齡、癲癇綜合征及病因分類不同有關。

癲癇綜合征是一組年齡相關的、具有相近或相同臨床表現和腦電圖改變的電-臨床綜合征。明確癲癇綜合征對于治療選擇、判斷預后等方面具有重要意義。本研究發現，在良性嬰兒癲癇中，所有的患兒經調整AEDs后，發作均被控制，其中以VPA和OXC的應答率最高。作為嬰兒期局灶性癲癇治療的首選用藥，雖然LEV的使用率最高，但在良性嬰兒癲癇中的有效率僅為40.00%，這種低應答率可能與嬰兒良性癲癇的病因有關。一項全國性的大規模前瞻性研究顯示，在小于12月齡的嬰兒期癲癇中，最常見的變異基因是KCNQ2、PRRT2和SCN1A[8]。KCNQ2和PRRT2基因相關的嬰兒良性癲癇均對鈉通道阻斷劑敏感[8]，除了OXC為經典的鈉通道阻斷劑，有研究證實，VPA也具有鈉離子通道阻斷劑的作用[9]；ZHAO等[10]研究發現，OXC對LEV治療無效的PRRT2基因相關的自限性家族性嬰兒癲癇有明顯的治療效果。同時，另外一項由19例PRRT2基因相關的癲癇隊列中也發現，VPA和OXC對大多數患者治療有效[11]。比較而言，LEV可能僅對SCN1A所致的癲癇敏感，而對KCNQ2和PRRT2基因相關的癲癇治療應答率低。而上述病因研究可部分解釋VPA和OXC對嬰兒期局灶性癲癇高應答的潛在原因。

癲癇腦病是指頻繁癲癇發作和(或)癲癇樣放電造成的進行性腦功能障礙。它不單指某一個具體的癲癇綜合征，是一組疾病的總稱。如果僅根據其發作類型選擇AEDs，大多數治療困難。本隊列研究結果顯示，有84.62%的癲癇腦病患兒使用兩聯甚至三聯及以上的AEDs治療效果不佳。而尋找癲癇腦病的潛在病因，尤其是遺傳性病因是改善癲癇腦病預后的根本措施[12]。如SCN1A相關的癲癇腦病，雖然部分患者是局灶起源的癲癇發作，但對OXC治療無效，甚至加重發作[13]。因此，對于嬰兒期局灶性癲癇治療，需充分考慮其癲癇綜合征及積極尋找病因，以提高藥物應答率、改善預后。對于需要回顧性診斷的良性嬰兒癲癇，需動態隨訪患兒的發作形式改變、腦電圖及神經心理發育狀態，必要時盡早換用VPA或OXC治療。

AEDs在嬰兒期的藥物安全性一直受到臨床醫師的關注。本研究發現僅有LEV使用時患兒出現可逆的煩躁、激惹等精神為異常，無1例患兒因藥物不良反應而停藥，可能與本隊列中所用的藥物劑量均低于推薦的最大劑量有關，而VPA、OXC及LEV在兒童期可用到最大劑量均為60 mg·kg-1·d-1[14]。但在臨床實踐過程中必須對某些特定AEDs的不良反應密切監測，如VPA對肝腎功的影響、OXC可能引起的藥物高敏反應等。

本研究為回顧性隊列研究，存在樣本量小、納入對象年代過早以致未能對癲癇腦病患兒的病因納入分析等研究上的不足。因而未能對不同AEDs對局灶性發作的藥物治療效果做出更加客觀的評價及探討相關的影響因素。考慮嬰兒腦處于未成熟期，且具有較高的興奮性，從而導致癲癇臨床及腦電圖發作的多變，導致有時候全面性或局灶性癲癇臨床上難以區分[15]，需要長時間積累發作期視頻腦電圖證實為嬰兒期局灶性癲癇，以便進行更大樣本量的系統研究。

綜上所述，嬰兒期局灶性癲癇的放電起源以顳區最為常見，有少部分患兒可出現泛化至雙側腦區；與LEV相比，VPA和OXC具有較高的應答率，尤其在良性(非)家族性嬰兒癲癇患兒中；癲癇分類是影響AEDs應答率的重要因素之一。癲癇病因、放電起源及更多癲癇綜合征對藥物應答率的影響有待進一步的、前瞻性的、大樣本研究。