以咳嗽氣促為首發(fā)表現(xiàn)的血栓性血小板減少性紫癜1例報道并文獻復習*

孫 哲,曹 洋

(廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心 510405)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是以廣泛微血管血栓形成、血小板減少和微血管病性溶血為特征的一種比較罕見的微血管出血綜合征，臨床上主要表現(xiàn)為三聯(lián)征或五聯(lián)征，其中三聯(lián)征是血小板減少、溶血性貧血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，五聯(lián)征是在三聯(lián)征的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)熱和腎功能損害[1]。TTP起病急，病情十分兇險，病死率非常高，臨床表現(xiàn)復雜多變，極易和其他內(nèi)科系統(tǒng)疾病混淆，而造成漏診或誤診。故收集1例以咳嗽氣促為首發(fā)癥狀的TTP患者的臨床資料并進行相關(guān)文獻復習，以期提高臨床醫(yī)師對本病的認識而做到早期診斷及治療，提高治愈率，降低病死率。

1 臨床資料

患者，男，53歲，因“反復咳嗽氣促2月余，加重伴全身黃染10余天”于2019年12月30日就診于本院。2個多月前患者出現(xiàn)咳嗽伴咯黃白色黏痰，時有氣促，且夜間更明顯，至當?shù)卦\所治療(具體不詳)，效果欠佳，后于當?shù)蒯t(yī)院就診，血細胞分析：白細胞(WBC) 8.92×109/L，血紅蛋白(Hb) 111 g/L，胸片提示支氣管炎，予以氨溴索、茶堿緩釋片、馬來酸氯苯那敏片等對癥治療后癥狀緩解不明顯。12月20日自服咳特靈、阿莫西林后開始出現(xiàn)身黃、目黃、小便黃伴氣促加重，未予以重視。患者于12月30日被家屬發(fā)現(xiàn)意識喪失倒在地上，持續(xù)時間不詳，口角可見白沫，全身冷汗，無角弓反張，無手腳抽搐，約10 min后蘇醒，遂送至當?shù)蒯t(yī)院急診，急查血細胞分析：WBC 17.48×109/L，中性粒細胞百分比(NEU%)44.1%，Hb 75 g/L，血小板(PLT) 22×109/L。心肌酶5項：肌酸激酶(CK) 230 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 28.73 U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 105 U/L，羥丁酸脫氫酶(HBDH) 518 U/L，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)未見異常，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)2.581 pg/mL，生化：總膽紅素(TB) 110.63 μmol/L,直接膽紅素(DB) 15.08 μmol/L，間接膽紅素(IB)95.55 μmol/L，LDH 1 003 U/L，血糖(Glu)14.68 mmol/L。予以吸氧、擴張支氣管等對癥治療后，癥狀緩解不明顯，遂轉(zhuǎn)入本院急診。患者當時意識清醒，精神較差，呼吸困難，咳嗽咳痰，無發(fā)熱，無雙下肢水腫等不適，血壓117/67 mm Hg，心率每分鐘111次，體溫37℃，呼吸每分鐘22次，血氧飽和度(SpO2)89%，急查血細胞分析：WBC 15.56×109/L,NEU%78%，Hb 74 g/L，PLT 19×109/L。B型腦鈉肽(BNP)269.8 pg/mL，肌酐(Crea) 115 U mol/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)72 U/L、TB 117.6 μmol/L、 DB 15.4 μmol/L、IB 102.2 μmol/L、CK-MB 61 U/L，LDH 1 417 U/L，HBDH 578 U/L，TCO2:18.2 mmol/L。血氣組合：pH 7.451，氧分壓(PO2)72.8 mm Hg，二氧化碳分壓(PCO2) 26.1 mm Hg，乳酸(Lac) 3.22 mmol/L，TCO218.6 mmol/L。B型鈉尿肽(BNP) 269.8 pg/mL，超敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.87 ng/mL，感染8項未見異常。行胸和上腹部CT平掃：考慮支氣管肺炎或細支氣管炎，右上肺胸膜下磨玻璃結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)可能大，上縱隔散在淋巴結(jié)腫。予以吸氧、頭孢曲松鈉抗感染、化痰等對癥治療后氣促較前稍緩解，遂于2019年12月30日16:00收入本院普內(nèi)病區(qū)：患者意識清醒，精神較差，咳嗽，咯黃白色黏痰，頭暈、氣促、端坐呼吸，目黃、身黃、小便黃，全身疲乏，全身散在淤點，雙下肢水腫，無惡寒發(fā)熱，無頭痛，無胸悶胸痛，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無嘔血、牙齦出血、便血等不適，小便引流管在位，引流出濃茶色尿液，大便正常，近期體重未見明顯變化。查體：急性面容，強迫坐位，語音清晰，查體合作，對答切題；全身黃染，全身皮膚散在瘀點；全身淺表淋巴結(jié)無腫大。鞏膜黃染，雙瞳孔同圓等大；左D=2.5 mm，右D=2.5 mm，對光反射靈敏，瞳孔調(diào)節(jié)反射正常；雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及明顯干、濕性啰音；神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。家屬訴患者既往體健，否認輸血史，否認家族性遺傳病史，否認腫瘤疾病史，其配偶及其子女均體健。

入科后血液分析：WBC 16.53×109/L、NEU 10.00×109/L、Hb 71g/L、PLT 20×109/L；降鈣素原(PCT) 0.40 ng/mL；血氣組合：pH 7.497、PO259.9 mm Hg、PCO224.8 mm Hg、Lac 3.47 mmol/L；DIC組合：纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)29.8 μg/mL、活化部分凝血酶時間(APTT) 22.8 s、凝血酶原時間(PT) 13.9 s、血漿D-二聚體6.23 mg/L、3P試驗陽性；生化8項：尿素8.55 mmol/L、TCO216.6 mmol/L、Crea 118 μmol/L；心梗定量2項：超敏肌鈣蛋白I 2.010 ng/mL、肌紅蛋白172.9 ng/mL；心肌酶5項：CK 358 U/L、CK-MB 55 U/L、LDH 1834 U/L；尿常規(guī)：紅細胞數(shù)57個/μL、白細胞數(shù)7個/μL、紅細胞數(shù)(高倍視野)10.25 HPF、尿膽原正常、尿膽紅素陰性及尿含鐵血黃素定性試驗陰性。2020年1月1日檢驗結(jié)果：葡萄糖6磷酸脫氫酶測定4 544 U/L；細胞形態(tài)：白細胞總數(shù)增多，分類見中性桿狀核5%，中性分葉核63%，淋巴細胞26%，單核細胞6%；見有核紅細胞10個；成熟紅細胞大小不等，見盔形、淚滴狀、靶形、破碎、嗜多色性等紅細胞，血小板減少；ENA抗體譜：抗核抗體陽性顆粒型1∶100，胞質(zhì)顆粒型1∶100；溶血4項、自身免疫性溶血、血管炎3項未見異常。診斷考慮：(1)黃疸查因(溶血性黃疸？) ；(2)呼吸困難查因(肺部感染？)；(3)血小板減少(查因)。治療上予以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉靜滴抗感染，甲潑尼龍、人免疫球蛋白靜滴沖擊、血小板支持及護胃、補液支持等治療。2020年1月1日23：30患者開始出現(xiàn)煩躁，進行性意識障礙，后因搶救無效死亡。

2 討 論

本例患者以反復咳嗽氣促為首發(fā)癥狀，入院前曾有一過性意識改變、貧血、血小板減少，且胸片和胸部CT未見大面積感染病灶，不伴有其他內(nèi)科系統(tǒng)癥狀，輔助檢查缺乏特異性。臨床醫(yī)生對TTP缺乏足夠的認識，早期診斷考慮呼吸系統(tǒng)疾病，但結(jié)合后期輔助檢查結(jié)果仍提示疑似TTP：血小板減少；后期又出現(xiàn)意識障礙，煩躁等意識改變；急性血管內(nèi)溶血(黃疸明顯增高且以間接膽紅素為主)，外周血涂片見破碎紅細胞，符合血栓性微血管溶血；腎臟一過性損害(尿隱血陽性，Crea 118 μmol/L)。這就告誡臨床醫(yī)師：當出現(xiàn)“三聯(lián)征”或者即使沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，且存在其他系統(tǒng)疾病無法解釋的血小板減少和溶血性貧血時，應(yīng)高度懷疑TTP，并盡早完善外周血涂片、LDH、網(wǎng)織紅細胞、間接膽紅素和血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)活性及其抑制物測定等相關(guān)檢查[2-6]，并盡早行血漿置換聯(lián)合激素治療。還需要指出的是，臨床上即使暫時缺乏TTP診斷性檢查時，可根據(jù)患者的病情危重情況，在充分與患者家屬溝通的情況下，應(yīng)先擬診TTP并及時開始治療，避免誤診和漏診。

TTP是一種比較罕見的血栓性疾病，病理特點為廣泛的微血管血栓形成的同時伴有內(nèi)皮細胞過度增生，使腎臟、腦、心臟等受累臟器功能損傷，好發(fā)年齡在10～40歲，男女比例約1∶2[7]。遺傳性TTP較為罕見，臨床上80%的TTP為獲得性TTP，多數(shù)病因不明，少數(shù)繼發(fā)于自身免疫性疾病、妊娠、感染、藥物、腫瘤或造血干細胞移植等[8-10]。TTP起病急驟，病情較重，進展迅速，一旦漏診、誤診而沒有及時治療，病死率可達90%以上[11]，經(jīng)積極血漿置換治療，病死率可下降至15%以下[12]。故早期明確診斷和及時治療是改善預后的主要措施。臨床上約有60%的患者會以意識改變?yōu)槭装l(fā)癥狀，也有患者僅出現(xiàn)三聯(lián)征，所以，目前TTP的診斷尚無金標準。依據(jù)典型五聯(lián)征雖可做出診斷，但疾病早期并無五聯(lián)征，往往出現(xiàn)五聯(lián)征時提示疾病已進展至晚期，錯過了最佳治療時機。研究發(fā)現(xiàn)，血小板減少和微血管病性溶血性貧血是早期最重要的兩條診斷標準。TTP的主要發(fā)病機制與ADAMTS13活性降低或突變和血管內(nèi)皮細胞損傷密切相關(guān)。通常情況下，ADAMTS13能特異性裂解血管損傷部位及血管內(nèi)皮細胞表面的血友病因子(von willebrand factor，vWF)，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成[13-14]。如果ADAMTS13活性降低或者缺乏，造成過多的vWF多聚體因無法裂解而在血液循環(huán)中大量堆積，血小板大量聚集，導致血管內(nèi)廣泛血栓形成，使多器官功能受損而引起TTP。另外，內(nèi)皮細胞是合成和分泌vWF的主要場所，血管內(nèi)皮細胞受損后大量vWF入血，而血液循環(huán)中缺乏ADAMTS13裂解vWF而導致了TTP發(fā)生。雖然ADAMTS13活性小于10%在2015年被納入TTP的臨床診斷標準[15]，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)血液中ADAMTS13活性測定僅是診斷TTP的重要輔助指標，并不是唯一標準，所以即使其活性在正常范圍內(nèi)也不能完全排除TTP的可能。另外ADAMTS13小于10%也可見于敗血癥、新生兒術(shù)后、肝硬化及其他微血管病性溶血如Evans綜合征、子癇和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等疾病[16]，所以目前僅依據(jù)血漿ADAMTS13活性測定來診斷TTP仍然是有缺陷的。因此診斷TTP主要是根據(jù)患者的臨床癥狀和體征，結(jié)合ADAMTS13 活性及其他檢驗指標，并排除其他血栓性微血管病。此外早期LDH比間接膽紅素更能反映溶血病情，更利于早期診斷，同時LDH升高和血小板下降嚴重程度可反映TTP患者的嚴重程度，也是衡量TTP患者療效的重要指標[17]。因為隨著病情好轉(zhuǎn)LDH下降比間接膽紅素更敏感，一旦病情出現(xiàn)惡化，LDH會很快回升，所以LDH比間接膽紅素更能反映出TTP患者的病情嚴重程度，因此檢測LDH有利于早期診斷、評估病情及預后。

雖然近年來醫(yī)學技術(shù)飛速發(fā)展，但血漿輸注和血漿置換仍然是目前TTP治療的主要手段，其中血漿置換是TTP的首選療法[18-20]。因為血漿置換能清除TTP患者體內(nèi)的vWF多聚體及ADAMTS13抗體，可迅速提高患者體內(nèi)ADAMTS13水平，改善體內(nèi)ADAMTS13活性，進而明顯降低病死率[21]。雖然血漿置換很大改善了TTP患者的預后，但是血液制品價格不菲，同時反復大量的血漿置換可能刺激機體產(chǎn)生其他未知的自身抗體。因此目前，重組人ADAMTS13(recombinant human ADAMTS13，rADAMTS13)在動物實驗中已經(jīng)得到驗證，可有效提高ADAMTS13缺陷的小鼠體內(nèi)的ADAMTS13水平，并且即使在vWF干預下仍不會導致小鼠發(fā)生TTP[22]。另外，研究發(fā)現(xiàn)血漿置換或者輸注rADAMTS13對于遺傳性TTP患者療效較好，但對繼發(fā)性TTP患者效果不佳，主要是血漿置換療法不能從根本上提高患者體內(nèi)的ADAMTS13活性，而導致體內(nèi)微血栓持續(xù)不斷地生成。因此有研究者建議在血漿置換的同時予以免疫抑制劑沖擊治療，如甲潑尼龍或地塞米松；對于ADAMTS13抑制劑陽性的TTP患者，可輔助長春新堿或其他免疫抑制劑進行治療，抑制體內(nèi)抗體產(chǎn)生；另外也有研究者發(fā)現(xiàn)可用B細胞抗體(利妥昔單抗)來去除TTP患者體內(nèi)的ADAMTS13自身抗體，從而治療TTP。同時也有文獻表明，對于難治性和復發(fā)性TTP，使用利妥昔單抗可減少患者體內(nèi)ADAMTS13抗體的生成，增強ADAMTS13活性，減少復發(fā)[23]。此外還有一些靶向藥如ALX-0681(商品名 Caplacizumab)已進入Ⅱ期臨床試驗階段[24]，血小板GPIb受體拮抗劑安菲博肽(Anfibatide)也已獲批用于治療TTP患者[25]。此外有學者研究發(fā)現(xiàn)對疑似和確診TTP病例，輸注血小板需十分謹慎，因為血小板輸注為TTP的絕對禁忌證，其可加重血小板血栓的形成[26]，所以僅在出現(xiàn)危及生命的嚴重出血時才考慮輸注。該例患者經(jīng)激素、靜脈輸注免疫球蛋白治療后可能因為輸注血小板病情加重死亡。此外，TTP患者雖然痊愈，但仍需定期監(jiān)測血小板與ADAMTS13活性，以防復發(fā)。

目前對TTP的診斷治療和研究已取得很大進步，但患者的臨床表現(xiàn)不明顯，仍易誤診失治，導致病情延誤，這就要求臨床醫(yī)生拓寬思維和視野，從整體視角思考疾病的診斷，形成廣泛又具體的臨床思維體系，還要提高早期識別TTP的能力、加強對TTP的認識、及時采用合適的治療方案和準確評估患者的預后。