母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的研究進展

陳曉君，劉彥權，黃素蓉，趙立維，沈建箴*

1福建醫科大學附屬協和醫院血液科淋巴瘤專科/CSCO福建抗淋巴瘤聯盟，福州 350001；2贛南醫學院第一附屬醫院腫瘤科，江西贛州 341000；3解放軍聯勤保障部隊第900醫院血液科，福州 350001

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(b l a s t i c plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見的侵襲性血液系統惡性腫瘤，預后極差，好發于老年男性，中位總生存期(overall survival，OS)為1年[1-3]。BPDCN患者癥狀多首發于皮膚，但臨床表現缺乏特異性，需與原發性皮膚科疾病、急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)髓外皮膚浸潤、外傷引起的紫癜、髓樣肉瘤和結外NK/T細胞淋巴瘤等相鑒別，其確診通常依靠臨床表現、影像學、形態學、分子生物學及免疫表型等。BPDCN的發病率低，且不易診斷，目前尚無標準的治療方案，其治療大致分為化學藥物治療(簡稱化療)、造血干細胞移植、靶向治療和免疫治療。本文就BPDCN的定義、流行病學、致病機制、診斷和鑒別診斷、治療最新研究進展及預后情況進行綜述，以期為本病的臨床診療開拓新思路。

1 概 要

BPDCN是一種罕見的高度惡性的血液系統腫瘤，來源于漿細胞樣樹突細胞(pDC)前體細胞，由于其在臨床上極為少見，因此極易被誤診、漏診，使患者錯過最佳治療時機。學術界在過去數十年中一直未統一該病的名稱，最初被稱為粒狀CD4+自然殺傷(NK)細胞白血病，后被稱為母細胞性NK細胞淋巴瘤及CD4+/CD56+血液皮膚腫瘤，直到2008年，世界衛生組織首次提出“母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤”這一名稱。2008年版的《世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類》明確將BPDCN歸類于AML相關的前體腫瘤，到2016年，該病被單獨列為一類血液系統腫瘤[4]。BPDCN的確切發病率未知，相關研究表明其約占所有血液系統腫瘤的0.5%，發病年齡為53～70歲，男女比例為2.0～3.3:1[1-2]。值得注意的是，盡管兒童BPDCN更為罕見，但目前國外已有報道BPDCN的發病年齡呈雙峰分布，其中第一高峰<20歲，第二高峰>60歲[2]。目前尚未有研究表明BPDCN存在種族易感性或地域差異性。

2 BPDCN的致病機制

諸多研究表明，BPDCN的發病與分子生物學及遺傳學改變有關，但其具體致病機制仍未明確[3-7]。從細胞遺傳學及生物學角度而言，60%的BPDCN患者可出現染色體復雜核型，常見的重現型染色體異常包括5q、6q、12p、13q、15q、9號單體[4]；也有研究證實該病的發生與MYB家族基因和MYC的基因組重排有關[8]，此外相關研究表明，該病的發生涉及影響DNA甲基化或染色質重塑的表觀遺傳學改變[9]。最近有學者從遺傳學的角度確定了髓系惡性腫瘤中常見的突變，包括RAS信號通路的激活、抑癌基因(如TP53和CDKN2A)的失活及表觀遺傳修飾子(如TET2)的失能[10]。此外，在BPDCN患者中可觀察到t(6；8)(p21；q24)染色體易位，位于染色體6p21上的RUNX2通過調節pDC信號基因的表達而促進pDC的分化和遷移，而位于8q24上的MYC可激活現存的腫瘤細胞，因此二者共同作用促進了BPDCN細胞的增殖[10]。同樣有研究發現，在缺少TET2和TP53抑癌基因的小鼠中，MYC和RUNX2的轉導足以啟動小鼠體內BPDCN的轉化[10]。而此前也有研究報道過2例BPDCN患兒檢測出t(2；8)(p12；q24)和t(X；8)(q24；q24.1)染色體易位，但成人BPDCN患者卻均未檢出這兩種染色體易位[11]。目前，該病仍存在許多未知的致病機制，需要積累更多病例進一步研究和探索。

3 BPDCN的診斷與鑒別診斷

3.1 診斷 BPDCN通常依靠臨床表現、影像學、形態學、分子生物學及免疫表型來明確診斷。BPDCN臨床表現為皮膚上的深紫色或棕色斑點、斑塊，伴或不伴淋巴結大，除了侵犯骨髓和皮膚外，還可出現許多髓外病變，包括中樞神經系統、胸膜、鼻腔、睪丸、扁桃體、肺和眼睛等。其影像學表現為正電子發射計算機斷層顯像(PET)-CT或CT上可見淋巴結大或臟器浸潤。BPDCN典型的形態學表現為中等大小的腫瘤細胞，核呈囊狀圓形或不規則，通常位于周圍，小核仁多見；細胞質散在弱嗜堿性顆粒，有大或小的灰色區域，形成“花崗巖”或“多云”樣圖案，大多數情況下沒有顆粒[3]。其皮損組織病理學表現為腫瘤細胞彌漫性或致密分布于真皮及皮下組織，一般不累及表皮，腫瘤細胞灶與表皮間可見明顯的無細胞浸潤帶(Grenz帶)，無血管侵犯、壞死及炎性細胞浸潤；腫瘤細胞形態單一，呈母細胞性，與原始淋巴細胞或原粒細胞相似[4,6]。其分子生物學檢測結果顯示可表達CD4、CD43、CD45RA和CD56，以及pDC相關抗原CD123、血樹突細胞抗原2(blood dendritic cell antigen-2，BDCA-2，也稱作CD303)、T細胞白血病1(T cell leukemia 1，TCL1)和溶細胞性T淋巴細胞相關抗原1(cytolytic T lymphocyte-associated antigen1，CTLA1)[5]。BPDCN的特異性免疫表型包括CD4、CD56、CD123、TCL1和CD303，通過這些特異性免疫表型基本可診斷該病。患者初次就醫時應盡可能完善相關檢查，包括完整的影像學資料(CT或PET-CT)以及骨髓常規、病理和流式細胞術免疫分型等[12]。通常，BPDCN的主要特征是CD123高表達、NF-κB異常活化及膽固醇代謝失調[13]。

3.2 鑒別診斷 BPDCN患者的臨床癥狀及體征通常無特異性，或伴有皮膚受累、淋巴結大、脾大、血細胞減少和骨髓受累等，可進展為白血病[14]。該病常侵犯多個系統，大多數患者首發于皮膚，但皮膚表現缺乏特異性，易與原發性皮膚科疾病相混淆[6]。BPDCN與AML關系密切，當累及骨髓和皮膚時，可能被誤診為AML髓外皮膚浸潤，不僅臨床表現相似，甚至骨髓細胞形態學也難以區分；當病灶數目較少時，還可能會被誤診為外傷引起的紫癜，此時需借助骨髓流式細胞儀檢測來幫助診斷及鑒別診斷。一項回顧性研究分析了90例BPDCN患者的臨床表現，其中73%表現為皮膚表面有1個或幾個結節，14%表現為彌散性斑塊，12%表現為淤傷樣斑塊，但皮損嚴重程度與生存無關[15]。此外，BPDCN易誤診為髓樣肉瘤和結外NK/T細胞淋巴瘤，詳盡的免疫組織化學檢查可鑒別[16]。盡管BPDCN的皮膚表現極易被誤診，但根據該病特有的形態學、分子生物學及免疫表型可進行鑒別。

4 BPDCN的治療進展

由于BPDCN發病率低，且不易診斷，故目前尚無標準的治療方案，學術界將其治療大致分為化療、造血干細胞移植、靶向治療和免疫治療。

4.1 化療 目前有研究表明，BPDCN的發病機制為表觀遺傳修飾基因突變和轉錄甲基化信號異常過表達[16]。因此，表觀遺傳學及基因靶向治療很可能是一種極具潛力的治療策略，低甲基化劑(hypomethylating agent，HMA)、阿扎胞苷和地西他濱這3種藥物已引起學術界的廣泛關注[7]。BPDCN最常用的治療方案是大劑量誘導化療。美國一項跨度13年的大型回顧性研究將化療方案分為AML標準誘導方案、急性淋巴細胞白血病(ALL)標準誘導方案、CHOP樣方案、大劑量甲氨蝶呤聯合天冬酰胺酶(Aspa-MTX)化療方案及其他治療方案，結果顯示，接受AML及ALL標準誘導方案或Aspa-MTX化療方案的患者，其生存期長于接受CHOP樣方案或其他治療方案的患者[3]。值得注意的是，BPDCN易侵犯中樞神經系統。有研究表明，BPDCN患者若出現中樞浸潤，則復發頻率增加，如果化療方案未覆蓋中樞神經系統，則需加強中樞浸潤預防[17]，推薦預防性鞘內注射化療藥，或使用其他可透過血腦屏障的藥物如塞替派等。目前國際上推薦的低強度化療藥有苯達莫司汀、地西他濱、吉西他濱+多西他賽等。其中，苯達莫司汀具有烷基化和抗代謝物結構的功能及特性，可抑制有絲分裂突變且與其他烷基化劑無交叉抵抗性。一項研究報道了5例復發難治的BPDCN患者使用苯達莫司汀單藥治療的效果，結果顯示，其中1例獲得了持續7個月的完全緩解(complete remission，CR)[18]，盡管并未達到令人滿意的程度，但可進一步研究苯達莫司汀用于復發難治BPDCN患者的療效。吉西他濱在多種復發難治性淋巴瘤中均表現出一定療效，且不良反應小，而多西他賽對腫瘤細胞具有細胞毒性，因此，吉西他濱+多西他賽也被用于復發難治BPDCN患者的治療。Ulrickson等[19]采用吉西他濱+多西他賽治療3例復發難治BPDCN患者，結果顯示，該方案的總體耐受性良好，2例達到了CR，且中位OS為13.3個月。由此可見，吉西他濱+多西他賽治療BPDCN也是一種可行的化療方案。目前，針對BPDCN患兒的治療經驗非常罕見且缺乏前瞻性臨床試驗驗證，現有的結果表明，BPDCN患兒使用ALL標準誘導方案并輔以中樞預防的療效較好[20]。通常復發或難治性BPDCN的預后極差，可選擇的治療方案更是有限，對于誘導化療后復發的BPDCN患者，建議基于其身體狀況更換另一種方案[21]。單純誘導化療CR后療效不持久，復發時間短。此外，首次緩解時進行造血干細胞移植(HSCT)可提高總體生存率[3]。

4.2 HSCT 除小兒BPDCN病例外，單靠化療獲得緩解的可能性較低，因此HSCT對首次獲得CR的患者維持長期生存顯得尤為重要。

異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)是治愈多種血液系統腫瘤的有效手段，且已成為達到CR的BPDCN患者的標準治療方法，但目前仍無將Allo-HSCT與常規化療或新療法進行比較的隨機對照試驗。一項北美的多中心觀察性研究評估了Allo-HSCT對37例BPDCN患者的療效，結果顯示，3年總體生存率和無進展生存率分別為58%和55%，首次緩解后進行移植的患者，其3年總體生存率和無進展生存率更高，分別為74%和69%[22]。2013年歐洲血液和骨髓移植組(European Blood and Bone Marrow Transplantation Group，EBMT)的數據顯示，接受Allo-HSCT的34例BPDCN患者中有16例存活，中位生存時間為28(4～77)個月，3年非復發死亡發生率、無病生存率和總體生存率分別為30%、33%和41%；有11例(32%)復發，中位復發時間為8(2～27)個月，未發現晚期復發(>27個月)的患者，表明Allo-HSCT治療BPDCN可能已達到持久緩解甚至根治[23]。Cernan等[24]對捷克共和國2000－2017年診斷為BPDCN的14例患者進行了回顧性分析，其中男10例，女4例，中位年齡39(5～68)歲，9例接受了Allo-HSCT，其中2例在異基因移植后即獲得首次完全緩解，但接受Allo-HSCT的患者總生存時間長于未接受移植的患者(中位生存時間分別為16.4個月、8.1個月)。一項納入接受Allo-HSCT(n=37)或自體造血干細胞移植(Auto-HSCT，n=8)治療的45例患者的研究發現，無論年齡、移植前治療或移植緩解狀態如何，Allo-HSCT的療效均優于Auto-HSCT，尤其對于首次完全緩解(CR1)的患者[25]。

Auto-HSCT在BPDCN中的作用評估數據目前僅限于單個病例報告或小型研究，如Kharfan-Dabaja等[22]收集了2003－2013年接受Auto-HSCT治療的11例BPDCN患者的相關數據，中位年齡為57歲，結果顯示4年總體生存率為82%；其中4例在首次CR或部分緩解(partial remission，PR)時接受了Auto-HSCT治療，最終3例死亡或復發。由于接受Auto-HSCT治療的BPDCN病例數少且療效無法評估，因此未將Auto-HSCT推薦為BPDCN的標準治療方法[22]。鑒于目前研究認為Allo-HSCT比Auto-HSCT治療更有效，因此筆者建議接受其他方案治療的BPDCN患者，首次獲得CR后應及早進行Allo-HSCT。

4.3 靶向治療 對于不適于用高強度誘導化療及HSCT方案的老年患者，除采用低強度化療之外，靶向治療也是一種可供選擇的治療方案。CD123是Ⅰ型跨膜糖蛋白，與CD131共同形成二聚體，參與IL-3信號轉導，由于其在AML和幾乎所有BPDCN患者體內高表達，因此成為了BPDCN的一個潛在治療靶點。Tagraxofusp是近幾年才開始用于治療BPDCN的一種CD123靶向藥，美國一項多隊列研究對47例未經治療或復發的患者靜脈注射7或12 μg/kg的Tagraxofusp(連續給藥5 d，每3周為1個療程)，持續治療直至疾病進展或產生不可接受的不良反應，其中29例未經治療的患者靜脈注射12 μg/kg Tagraxofusp后CR率達72%，研究期間出現的嚴重不良反應包括毛細血管滲漏綜合征、肝功能障礙和血小板減少癥[1]。Tagraxofusp安全性尚可，且其不良反應總體上可接受，已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[1]。

目前，去甲基化藥物阿扎胞苷已被批準用于中高危骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)和AML的治療，而BPDCN也是一種髓樣惡性腫瘤，部分可轉化為AML或合并MDS[6,26]，且在BPDCN患者中也檢測到DNA甲基化基因TET2的突變，因此阿扎胞苷也被用于該病的治療。有研究評估了3例BPDCN患者使用阿扎胞苷化療的預后情況，結果顯示患者的皮膚病變均得到改善，其中1例達到持久緩解，所有患者耐受性均較好，但中位生存期僅17個月[26]。

Bcl-2抑制劑是近年才開始應用于臨床的一種針對B細胞淋巴瘤的靶向治療藥，同樣可用于BPDCN患者的治療。Bcl-2基因可編碼抑制細胞凋亡的Bcl-2蛋白，其在BPDCN中呈過表達。有研究通過直接細胞毒性評估、細胞凋亡測定和動態Bcl-2同源結構域3(Bcl-2 homology domains 3，BH3)分析等發現，BPDCN腫瘤細胞對Bcl-2抑制劑Venetoclax敏感。國外一項研究報道了1例復發/難治性BPDCN患者接受Venetoclax單藥治療6周后，皮損大面積消退，PET-CT示多發腫大淋巴結較前顯著縮小，骨髓中BPDCN腫瘤細胞從治療前的85%減少到44%，因此推薦Venetoclax或其他Bcl-2抑制劑單獨或聯合其他療法用于BPDCN患者的治療[27]。

此外，也有研究表明，BET(bromodomain and extra-termina)1抑制劑對BPDCN腫瘤細胞具有高度毒性，T細胞因子4(T cell factor，TCF4)作為BPDCN中的關鍵癌基因，被當作BET抑制劑靶向治療的一個靶點[28]。目前，臨床上正在開發BET抑制劑單藥或聯合藥物，但尚未明確BPDCN腫瘤細胞上是否存在對BET抑制劑高度敏感的特異性靶點[29]。

4.4 免疫治療 嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法是近年來新興的免疫療法，在多種腫瘤的治療中效果顯著。CD123在BPDCN中高表達，逆轉錄病毒或具有第三代CAR的慢病毒可識別CD123，而CD123 CAR特定的單鏈抗體(scFV)具有較高的親和力，可與BPDCN患者的腫瘤細胞相結合，而不與血液或骨髓中的正常細胞結合，從而發揮精準殺滅BPDCN腫瘤細胞的作用。CAR-T治療的常見不良反應是細胞因子釋放綜合征(CRS)。有研究發現，單核細胞是IL-1和IL-6的主要來源，而單核細胞表達低水平的CD123，當CD123 CAR-T細胞在體內攻擊單核細胞時可能會抑制CRS的發生[30]，因此，CD123 CAR-T療法的CRS發生率較其他CAR-T療法低，在BPDCN的治療中具備一定的可行性和安全性。

程序性死亡配體-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)表達于腫瘤細胞和抗原呈遞細胞，通過與T細胞上的程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1，PD-1)相互作用而抑制T細胞的活化。Nivolumab是一種抗PD-1單克隆抗體，可阻止T細胞上的PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1結合，從而使人的免疫系統釋放相關物質以破壞腫瘤細胞。最近，Nivolumab已被FDA批準用于轉移性黑色素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌和經典霍奇金淋巴瘤的臨床試驗，目前的Ⅱ期臨床試驗正在觀察外周T細胞淋巴瘤和BPDCN患者對該藥的反應[31]。

5 BPDCN的預后情況

BPDCN是一種罕見的侵襲性造血系統腫瘤，中位生存期<2年(17～34個月)[32]。Kim等[33]的一項回顧性研究比較了BPDCN兒童患者與成人患者的預后，結果證實年齡是其獨立預后因素，兒童BPDCN在臨床上的惡性程度較成人低，通常預后尚可，而成人患者則預后極差。盡管大多數患者對各種化療方案均有反應，但極易復發，且復發后治療效果較差，其OS僅為1年[3]。年齡>60歲、染色體核型異常和BPDCN細胞的末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT)陰性均預示患者預后較差[34]。

6 總結與展望

BPDCN是一種罕見的來源于pDC前體細胞的血液系統惡性腫瘤，大多數患者首發癥狀表現為皮損，誤診率高，確診后應盡快治療以改善預后。治療上需根據患者年齡、發病部位、病理類型、累及范圍、分期、免疫表型和分子生物學特性等制定個體化的治療方案，以延長患者的生存時間。BPDCN的治療大致分為化療、HSCT、靶向治療和免疫治療，雖然目前尚缺乏最佳治療方案與共識，但經其他方案治療后首次獲得CR時行Allo-HSCT可能是未來初診BPDCN患者的主要選擇。考慮到BPDCN的發病率相對較低，目前仍需積累更多病例，開展更為深入的研究，未來應重點探索其分子生物學特點與臨床特征的關系，以期達到更精準的治療，從而更有效地提高BPDCN患者的長期生存率。