亞臨床庫欣綜合征的性別相關臨床特征分析

歐陽茹，尹雅琪，陳予龍，程愈，李一君，臧麗，陳康，杜錦，裴育，王先令，郭清華，呂朝暉，竇京濤，巴建明，母義明，谷偉軍*

1解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科，北京 100853；2三亞中心醫院內分泌科，海南三亞 572000

近年來，隨著影像學檢查手段的不斷進步，腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)檢出率逐年增高。國外學者關于AI的相關研究發現，分泌皮質醇的腫瘤在功能性腫瘤中的占比最高且是臨床上面臨的最大挑戰[1]。Comlekci等[2]回顧性分析了376例AI患者，其中41例為亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing's syndrome，SCS)，且女性明顯多于男性(4.1:1)。目前，有關庫欣綜合征(Cushing's syndrome，CS)的研究較多[3]，但關于SCS的研究較少，進一步針對不同性別SCS患者的分析研究則更少。盡管SCS的診斷尚存在許多爭議[4]，但多數學者認為午夜0:00時皮質醇水平(F00:00)、1 mg地塞米松抑制實驗(1 mg dexamethasone suppression test，1 mg DST)后晨8:00時皮質醇水平(1 mg DST-F08:00)及小劑量地塞米松抑制實驗(low dose dexamethasone suppression test，low-dose DST)后晨8:00時皮質醇水平(low-dose DST-F08:00)對SCS的診斷具有重要價值。本研究收集了近10年解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科因AI就診、經完善系列檢查后被臨床診斷為SCS的118例患者的臨床資料，回顧性分析不同性別患者的臨床特點和上述三項指標的性別差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2010年1月－2020年1月因與腎上腺無關的疾病行影像學檢查或常規體檢時發現AI，并就診于解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科的118例SCS患者的病例資料進行回顧性分析，其中男38例，女80例。本研究經解放軍總醫院第一醫學中心倫理委員會批準(S2020-493-01)。目前SCS確診試驗及診斷最佳切點尚未統一，2016年歐洲內分泌學會(European Society of Endocrinology，ESE)和歐洲腎上腺腫瘤研究網絡(European Network for the Study of Adrenal Tumours，ENSAT)聯合發布的AI診治指南[5]推薦采用1 mg DST作為一線篩查試驗。本研究對所有入組患者進行1 mg DST后如有異常結果，補充行小劑量DST，采用1 mg DST-F08:00≥50 nmol/L(敏感性75%～100%，特異性67%～72%)作為診斷截點[6]。所有患者均告知上述檢查注意事項并簽署知情同意書。SCS診斷標準：(1)缺乏高皮質醇血癥的典型臨床表現外貌體征，如多血貌、紫紋、皮膚淤斑等；(2)實驗室檢查血促腎上腺皮質激素-皮質醇(adrenocorticotropic hormone-cortisol，ACTH-F)節律紊亂、24 h尿游離皮質醇(24 h urinary free cortisol，24 h UFC)、F00:00升高等兩項以上異常且不能被1 mg DST抑制(1 mg DST-F08:00≥50 nmol/L)。納入標準：經臨床及內分泌功能評估為SCS者。排除標準：(1)有酗酒、勞累、創傷、抑郁病史，有嚴重肝腎功能異常，就診前半年內有外源性糖皮質激素(包括口服藥劑、外用軟膏、可疑中草藥等)或其他影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能藥物應用史；(2)經臨床或術后病理診斷考慮為原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌、腎上腺轉移癌、先天性腎上腺皮質增生癥、節細胞神經瘤、神經鞘瘤、腎上腺血腫、腎上腺無功能瘤及其他未明確診斷者。

1.2 檢測項目 所有患者行身高、體重等檢查并計算體重指數(body mass index，BMI)。影像學檢查包括腎上腺彩超、腎上腺CT或MRI。骨密度測量采用美國HOLOGIC，Discovery-Wi型雙能X線骨密度儀。血糖、血脂、血鉀等生化指標采用全自動生化分析儀檢測。行75 g口服葡萄糖耐量試驗評估糖代謝情況，計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，公式為：HOMA-IR=空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG，mmol/L)×空腹胰島素(fasting insulin，FINS，μU/ml)/22.5]。ACTH、血尿皮質醇采用化學發光法測定，ACTH測定在Immulite 2000分析儀上完成，血、尿皮質醇測定在ADVIA centaur CP分析儀上完成。

1.3 指標分析 分析118例SCS患者的影像學資料及腎上腺手術情況；比較不同性別SCS患者的臨床生化特點、代謝異常情況、激素水平差異，并采用logistic回歸分析性別與皮質醇激素水平之間的關系。考慮女性患者皮質醇水平可能因絕經而受到影響，進一步以是否絕經對女性患者進行分層，比較未絕經與已絕經女性SCS患者的臨床指標，并采用logistic回歸分析女性SCS患者是否絕經與皮質醇激素水平之間的關系。

1.4 統計學處理 采用Empower States統計軟件(www.empowerstats.com)及R 4.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布者以表示，兩組間比較采用t檢驗；呈偏態分布者以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。納入年齡、發病年齡、BMI及病程作為校正因素行logistic回歸分析，以評估SCS患者的性別與F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平之間的關系；同時納入年齡、發病年齡、BMI及病程作為校正因素行logistic回歸分析評估女性SCS患者是否絕經與F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平之間的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同性別患者的一般資料比較 118例SCS患者中男性與女性比例為1:2.1。男性患者BMI、三酰甘油水平、糖代謝異常比例均明顯高于女性(P<0.05)；女性患者F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平均明顯高于男性(P<0.05)；而兩組年齡、發病年齡、病程、血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鉀、HOMA-IR水平及合并高血壓、骨密度異常比例等差異無統計學意義(表1)。

表1 不同性別SCS患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between male and female patients with SCS

2.2 影像學資料及腎上腺手術情況比較 118例SCS患者中，43例(36.4%)為左側腎上腺病變，47例(39.8%)為右側腎上腺病變，28例(23.7%)為雙側腎上腺病變。左側、右側及雙側腎上腺病變的男性患者占比(分別為29.0%，34.2%，36.8%)與女性(分別為40.0%，42.5%，17.5%)比較，差異無統計學意義(P=0.068)。男性患者腎上腺腫瘤最大直徑[(23.45±10.42) mm]與女性[(24.38±10.04) mm]比較差異無統計學意義(P=0.658)。同時，118例中有20例于本院行手術治療并復診評估，術后病理均回報為腎上腺皮質腺瘤，未常規行進一步免疫組化檢查；復診評估的20例中有11例ACTH-F正常，F00:00水平<50 nmol/L，余9例中8例1 mg DST后晨8:00點皮質醇抑制到50 nmol/L以下，1例因F00:00水平僅輕度升高(51.7 nmol/L)未進一步行1 mg DST，綜上，基本支持術前SCS診斷。

2.3 性別對F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平的影響 分別納入年齡、發病年齡、BMI、病程作為校正因素并建立多個模型，行logistic回歸分析顯示，經不同模型校正后，女性患者F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00仍明顯高于男性患者(表2)。

表2 Logistic回歸分析不同性別SCS患者F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平Tab.2 Logistic regression analysis of F00:00, 1 mg DST-F08:00 and low-dose DST-F08:00 levels in male and female SCS patients

2.4 是否絕經對女性S C S 患者F00:00、1 m g DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平的影響 以是否絕經對女性患者進行分層，結果發現，絕經后女性發病年齡高于絕經前女性，病程更長，收縮壓、空腹血糖及空腹胰島素水平更高，而F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平差異無統計學意義(表3)。此外，分別以年齡、發病年齡、BMI、病程為校正因素并建立不同模型后行logistic回歸分析，結果顯示，未經校正及經不同模型校正后，未絕經與已絕經女性患者F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00差異均無統計學意義(表4)。

表3 未絕經與已絕經女性SCS患者臨床指標比較Tab.3 Comparison of clinical relevant indications between premenopausal and postmenopausal female SCS patients

表4 Logistic回歸分析絕經前后女性SCS患者激素水平Tab.4 Logistic regression analysis of F00:00, 1 mg DST-F08:00 and low-dose DST-F08:00 levels between premenopausal and postmenopausal female SCS patients

3 討 論

既往研究發現，多種內分泌疾病存在明顯的性別差異[7]。文獻報道，CS患者中女性比例明顯高于男性，男女比例約為1:2.5，且女性患者比例隨時間推移逐年增長，其增長速率高于男性[8-9]。有研究指出，在SCS患者中也存在女性患者較男性多的現象[10]。張毅等[11]回顧性分析了1994－2013年解放軍總醫院內分泌科1173例不同性別AI患者的病因構成，發現SCS患者女性比例高于男性，男女比例接近1:2。本研究中男女患者比例為1:2.1，與上述研究結果一致。

CS是由多種病因所致的以慢性高皮質醇血癥為特征的一種臨床綜合征，表現為滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、淤斑、向心性肥胖等，而SCS患者通常皮質醇分泌增多不明顯，無典型的CS癥狀和體征。以往曾有學者認為，非ACTH依賴的CS及SCS系同一疾病的不同階段[12]，然而越來越多的研究發現，這兩種疾病可能為涉及不同基因改變的不同疾病[13-14]。本研究通過對比不同性別SCS患者的皮質醇自主分泌情況，發現女性SCS患者F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平均明顯高于男性，提示女性SCS患者皮質醇自主分泌增多。然而，女性與男性SCS患者24 h UFC水平無明顯差異，考慮可能與該指標在臨床評價下丘腦-垂體-腎上腺軸功能方面的診斷價值有限有關。24 h UFC理論上記錄了患者全天尿中排出的總皮質醇量，可在一定程度上反映血中皮質醇的整體分泌水平，但其本身也會受到患者飲水量、尿量、腎功能等因素的影響，且輕度CS患者24 h UFC水平可在正常范圍內，故而其對SCS的篩查敏感性欠佳、價值有限，臨床上往往與其他幾項試驗聯合應用。此外，樣本量有限所造成的偏倚也是24 h UFC未顯示出性別差異的可能原因。

皮質醇分泌增多可引起機體脂肪重新分布、胰島素抵抗、水鈉潴留及成骨細胞活性降低等一系列改變。有研究指出，SCS患者較健康人群更容易出現肥胖、高血脂、糖尿病、高血壓、骨質疏松、心血管事件，且病死率也增高[15]，因此，指南[5]建議對1 mg DST-F08:00>50 nmol/L的患者進行代謝異常的排查。然而，本研究雖然提示女性SCS患者具有更高的皮質醇自主分泌水平，但男性患者的BMI、三酰甘油水平及糖代謝異常比例反而較女性患者高，推測其原因為雖然女性皮質醇水平高于男性，但在現有病程長度下不足以造成代謝指標的明顯差異，因而無法顛覆吸煙等具有性別差異的生活習慣對代謝的影響。

女性SCS患者具有更高的皮質醇自主分泌水平的原因，不除外與女性雌激素及孕激素水平更高有關。類固醇受體是核受體超家族中的一個亞家族，類固醇激素在生理狀態下通過與細胞內類固醇受體結合而發揮作用。類固醇受體家族中包含糖皮質激素受體、孕激素受體、雌激素受體、雄激素受體和鹽皮質激素受體，上述受體在結構及作用機制方面有較高相似度[16]。類固醇受體的配體結合域與孕激素受體有55%的同源性，與雌激素受體有30%的同源性[17]。孕激素、雌激素可具有一定程度的糖皮質激素樣活性，且較皮質醇對某些糖皮質激素受體亞型有更高的親和力[18]，故推測女性雌激素、孕激素可結合并占據皮質醇受體而導致游離皮質醇水平升高。同時，雌激素可使肝臟合成皮質類固醇結合球蛋白增多，最終使血清總皮質醇水平升高。此外，有研究發現雌孕激素受體與腫瘤細胞的生長有關[19]。本研究結果顯示，絕經后與絕經前女性SCS患者F08:00、1 mg DST-F08:00及小劑量 DST-F08:00水平差異雖無統計學意義，但絕經后女性較絕經前女性的上述各項指標均有下降的趨勢，未顯示出統計學差異不排除與研究人群樣本量相對有限有關，如擴大樣本量，有望予以進一步佐證。

綜上所述，本研究發現，女性SCS患者F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平明顯高于男性，且該差異不受是否絕經的影響。但由于本研究為單中心、回顧性研究，樣本量有限，研究結果可能存在偏倚，未來仍需多中心、大規模和長期前瞻性研究提供進一步的臨床證據。