上頜鱗狀細胞癌臨床頸部淋巴結陰性患者的治療

李珊 陳林林

南昌大學附屬口腔醫院口腔頜面外科 江西省口腔生物醫學重點實驗室 南昌 330000

上頜牙齦與硬腭的解剖位置相鄰，且腫瘤學疾病行為相似，通常在同一個亞組內進行研究。研究[1-4]發現，發生在硬腭和上頜牙齦的鱗狀細胞癌（簡稱鱗癌）的頸部淋巴結轉移率無明顯差異。近年來有研究[5]顯示：原發于上頜牙齦和硬腭的上頜鱗癌 （maxillary squamous cell carcinoma，MSCC）的發病率可達口腔鱗癌發病率的11%，較過去所認為的要高。還有研究發現MSCC頸部淋巴結轉移率和口腔其他部位相當[3,6-7]，甚至更高[8]。臨床上如果口腔鱗癌的隱匿性頸部淋巴結轉移率達到20%，就可以對臨床頸部淋巴結陰性的頭頸部鱗癌患者行選擇性頸部淋巴結清掃術（elective neck dissection，END）以獲得更好的生存結果[9]。長期以來，cN0 MSCC患者的頸部處理方式多為密切觀察隨診，但隨著口腔鱗癌的相關研究增多，已有研究發現cN0 MSCC患者的隱匿性頸部淋巴結轉移率較高且超過了20%的臨界值[3,10-12]，同時END已被證實對口腔鱗癌的預后有利[3,10,12-13]，因此評估END的優劣，明確其在cN0 MSCC患者治療中的益處十分重要。

1 淋巴結轉移率

MSCC患者頸部淋巴結的總轉移率為21%～46.1%，與口腔其他部位鱗癌的頸部淋巴結轉移率相當[3,14-19]。MSCC初次確診時頸部淋巴結轉移率為23%～38%[15,18,20-21]，MSCC隱匿性淋巴結轉移率為14.3%～28%[10-12,22-23]。

1.1 腫瘤分期

孫乾等[1]的研究顯示：T3/T4期腫瘤患者的頸部轉移率明顯高于T1/T2期患者。楊子楠等[2]的研究也發現：pT4患者的隱匿性頸部淋巴結轉移率明顯高于pT1～pT3，且頸部隱匿性淋巴結轉移率隨pT分期的增加而逐漸增加。Zhang等[3]回顧了100例MSCC患者發現：晚期（T3/T4）尤其是伴有骨浸潤的患者，較早期（T1/T2）患者的頸部淋巴結轉移風險顯著增加。Morris等[24]報道：139例MSCC患者中有超過一半（52.9%）的pT4期患者會在某個時間點出現頸部轉移，可能是最初確診時，也可能是后期隨訪時復發。Moreno-Sánchez等[15]的研究發現：所有11例發生頸部轉移的患者均為pT3/pT4期。Sagheb等[21]報道：138例MSCC患者中T1期和T4期的頸部轉移率分別為21%和62%，二者差異有統計學意義。Qu等[12]的研究發現：T3、T4期患者的頸部隱匿性轉移率分別達到41.7%和44.8%，遠高于前面所提到過的20%的頭頸部鱗癌患者行END的臨界值。Meng等[25]發現：早期（T1/T2）腫瘤患者的頸部轉移率低于15%，而晚期（T3/T4）患者的頸部轉移率達到了40%。Eskander等[23]在樣本量為97的隊列研究中發現：T分期越高，淋巴結轉移率越高，二者呈顯著相關性，但該研究也顯示最終有45%的pT2期患者發生頸部淋巴結轉移。

1.2 腫瘤病理分級

有研究[3,19]發現：腫瘤的病理分級與頸部淋巴結轉移顯著相關。孫乾等[1]的研究發現：頸部淋巴結轉移率與腫瘤的組織病理學分級呈正相關，即使是高分化鱗癌，其頸部轉移率仍然有20.2%。Zhang等[3]使用Logistic回歸分析建立MSCC患者頸部淋巴結轉移的相關模型，結果發現：腫瘤病理分級是頸部轉移最重要的因素。Sagheb等[21]的研究顯示：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的頸部淋巴結轉移率有明顯差異，分別為8%、37%和73%。Qu等[12]也報道了相似的結果，在樣本量為107例的回顧性研究中發現，腫瘤病理分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的頸部淋巴結轉移率分別為9.3%、46.8%和50%，病理分級與頸部淋巴結轉移之間存在顯著相關性。

1.3 腫瘤位置

Zhang等[3]的研究顯示：涉及齦頰溝的上頜牙齦癌頸部轉移率明顯增高，因為頰溝黏膜豐富的淋巴系統網更有可能發生頸部淋巴結轉移，而未涉及頰溝的上頜牙齦癌和硬腭鱗癌的臨床行為是相似的。Beltramini等[14]在1項65例MSCC患者的多中心研究中發現：位于硬腭的腫瘤淋巴結轉移率為10%，位于牙槽嵴部位的腫瘤淋巴結轉移率為21%，而硬軟腭交界處5 mm以內硬腭腫瘤的頸部轉移率為37.5%，雖然3個位置分區之間的淋巴結轉移率有差別，但遺憾的是并沒有進一步進行統計學分析。楊子楠等[2]用與Beltramini相同的分區方法進行研究，發現各分區之間的頸部淋巴結轉移并無明顯差異。Sagheb等[21]將138例患者根據腫瘤位置分為尖牙前區域組及尖牙后區域組，發現2組間頸部淋巴結轉移率存在顯著差異，分別為15%和42%。Meng等[25]發現：淋巴結頸部轉移與腫瘤是否涉及軟腭雖無統計學意義的關聯性，但涉及軟腭的鱗癌傾向于有更高的淋巴結轉移率，且有軟腭侵犯的MSCC患者區域復發率顯著增高。Troeltzsch 等[19]的回顧性研究依據解剖位置將MSCC患者分為前部鱗癌（位于上頜牙槽突和硬腭的鱗癌）及后部鱗癌（硬腭鱗癌侵犯軟腭或者大部分鱗癌病損位于軟腭或上頜結節內），結果發現：后部鱗癌與首次確診時淋巴結轉移顯著相關，而前部鱗癌與延遲性頸部淋巴結轉移相關，提示腫瘤位置在一定程度上可以預測頸部淋巴結的轉移。

1.4 神經血管浸潤

楊子楠等[2]的研究顯示：有無脈管侵犯的MSCC患者頸部淋巴結轉移率分別為30.4%和9.8%，差異有統計學意義。Joosten等[22]通過隊列研究發現：神經血管侵犯會顯著增加隱匿性頸部淋巴結轉移風險，但由于病例數較少，并未進行腫瘤T分期、神經周圍生長和血管周圍侵犯等多因素分析。

1.5 上頜骨骨浸潤

關于MSCC骨浸潤與淋巴結轉移相關性的研究較少。Ogura等[26]通過錐形束CT研究21例上頜牙齦癌患者的骨浸潤情況，結果發現：骨浸潤與淋巴結轉移之間存在明顯相關性。周子夷[27]回顧了51例臨床病例資料，發現上頜牙齦鱗癌浸潤深度在黏膜層未見淋巴結轉移，累及肌層或頜骨骨質的淋巴結轉移率可達到72.5%。

2 淋巴結對側或雙側轉移

MSCC也存在對側轉移的風險。傳統的觀點認為：由于中線位置的解剖特殊性，因此靠近中線的頭頸部腫瘤更容易發生對側轉移。Brown等[6]回顧了43例MSCC，對側轉移率為12%，其中5例發生頸部淋巴結對側轉移的患者僅有1例未超過中線。Berger等[16]通過171例MSCC患者的隊列研究發現：雙側頸部轉移率為14%，共有24例患者在頸部兩側顯示淋巴結轉移，按T分期分類，pT4期中高達21%的患者雙側淋巴結狀態為陽性。但是在Joosten等[22]的cN0 MSCC研究隊列中，所有發生隱匿性頸部淋巴結轉移的患者里有45.5%發生對側轉移，且發生對側轉移者其原發腫瘤均未超過中線，因此研究者認為應重視雙側頸部的選擇性治療策略。Philip等[18]發現：cN0 MSCC觀察組中，頸部淋巴結對側轉移占總的頸部轉移的60%，且原發腫瘤均位于上頜骨后部，而淋巴結轉移向對側頸部擴散的解剖學途徑確實存在于咽后外側通路。Meng等[25]則發現，所有對側轉移患者均有軟腭侵犯現象，并提出雙側頸部淋巴結清掃可能是軟腭侵犯腫瘤的適應證。Sagheb等[21]指出：有12%的患者發生對側頸部淋巴結轉移，腫瘤越大，發生對側轉移的可能性越大。以上研究結果表明：頸部淋巴結對側轉移的風險可能與腫瘤受否超過中線，腫瘤和軟腭的相對位置以及腫瘤大小有相關性。

3 生存率

MSCC的5年生存率為32%～70.8%[3,11-12,28-30]。頸部淋巴結的狀態是頭頸部鱗癌最重要的預后因素，而MSCC的T分期、切除邊緣狀態和分化程度也與預后顯著相關。

3.1 淋巴結轉移

楊子楠等[2]通過Cox回歸分析研究發現：淋巴結狀態是無病生存率的獨立預測因素，頸部發生淋巴結轉移后，預期的5年無病生存率降低約一半，頸部淋巴結陽性組和陰性組的5年無病生存率分別為40.00%和89.70%。Yang等[11]的研究顯示：62例MSCC患者的5年生存率為57.3%，而發生頸部淋巴結轉移可顯著降低患者的3年及5年生存率。Lin等[4]的研究也顯示T分期及頸部淋巴結狀態對生存結果有明顯影響。Zhang等[3]回顧性分析了100例MSCC患者，得出總的5年生存率為56.7%，而頸部淋巴結陽性患者的5年生存率僅為20.5%，明顯低于陰性患者（72.3%）。Lee等[31]回顧分析了4 345例牙齦癌患者的臨床病理特征，結果發現：雖然下頜牙齦癌患病率明顯較上頜牙齦癌高，但二者存活率無明顯差異，發生頸部淋巴結轉移時總生存率和疾病特異性生存率均顯著降低。

3.2 腫瘤位置

Meng等[25]通過多因素分析發現：涉及軟腭侵犯是影響原發于硬腭部位鱗癌患者無病生存率和總生存率的獨立不良因素，有無軟腭侵犯患者的5年無瘤生存率分別為38.8%和68.9%，5年無病生存率分別為27.4%和77.5%，差異均有統計學意義；該作者還發現：涉及侵犯軟腭的腫瘤，其周圍神經浸潤更為常見，腫瘤具有更強的侵襲性，更可能導致不良預后的發生。Eskander等[23]通過Cox多因素分析顯示：位于硬腭區的腫瘤是上頜鱗癌無病生存率的獨立預測因素，雖然硬腭區的病例數量較少，但在控制了病例T分類之后，硬腭區的腫瘤預后較上頜牙槽區可能更差。Wang等[32]將累及軟腭或顳下窩的上頜腫瘤歸為后硬腭腫瘤，其余為前硬腭腫瘤，結果顯示后硬腭腫瘤的預后更差。

3.3 END

MSCC相關研究[2-3,7,10,24,33-34]顯示，大多數患者的頸部隱匿性淋巴結轉移發生在Ⅰ～Ⅲ區，建議cN0 MSCC患者的END在Ⅰ～Ⅲ區進行。如果能夠在腫瘤切除時同期進行END，生存結果可以得到改善[10,12]。Zhang等[3]的研究顯示：雖然END可以降低區域復發率，但由于實行END的病例僅34例，因此無法得出END和生存結果之間有相關性的結論。Poeschl等[10]認為：T4期患者中，END （+） 及END（-）組的5年生存率分別為81%和56%，可能由于整體隊列樣本量較小（74例CN0 MSCC）且納入的T4期患者較多（42例），使得晚期患者頸部淋巴結清掃率較高，所以最后結果顯示2組之間總生存率的差異無統計學意義。但是在Qu等[12]的研究隊列中，107例MCCC患者END（+）和END（-）組的5年生存率分別為76%和46.4%，差異具有統計學意義。

目前多數學者[3-4,10,12,14-15,17,20,25]推薦晚期（T3/T4）cN0 MSCC患者應行Ⅰ～Ⅲ區END，以獲得更好的生存結果。由于實行END存在發生術后肩部功能失調等并發癥的風險，且可能會加重患者負擔，因此對于早期cN0 MSCC患者的傳統治療方法多為嚴密隨診觀察[13,28]。但Sagheb等[21]認為：MSCC區域轉移行為強，早期患者也應行END，尤其是那些依從性較差的患者，一旦發生頸部復發，治療成功率低；同時Sagheb等[21]推薦，對于尖牙后區域的腫瘤、廣泛的T4期腫瘤和Ⅲ級腫瘤患者進行雙側END。

3.4 放射治療

對于口腔鱗癌來說，單獨的放射治療效果較差。Binahmed等[35]的研究發現：單獨接受放射治療的MSCC患者5年后無一存活，而接受手術治療和手術治療聯合放射治療患者的5年生存率分別可達69%和73%。Os等[36]通過多中心研究發現：是否進行放射治療對于已行手術治療的cN0 MSCC患者的區域復發無明顯影響。Wang等[32]的研究顯示：無論是單純手術切除腫瘤還是聯合頸部淋巴結清掃術，患者5年生存率（42%）明顯高于同期行放射治療者（15%）。Yang等[11]的研究則顯示：術后放射治療可以提高MSCC患者的3年總生存率，減少局部復發。目前外科手術治療為口腔鱗癌的一線治療手段，基于手術切緣狀態、腫瘤病理狀態（浸潤方式以及淋巴血管和周圍神經浸潤）、淋巴結病理分類、是否有淋巴結囊外擴散等因素綜合考慮，放射治療多用于術后輔助治療[6,11,20,33]。但頸部選擇性放射治療會增加隨訪期間頸部檢查結果的辨認難度，且會增加挽救性手術的難度。

3.5 頸部淋巴結復發率及挽救性手術成功率

MSCC的頸部淋巴結復發率可達33%[20]，平均復發時間多在術后1年內，且復發后挽救性手術的成功率可低至27%[6]。頸部淋巴結復發與患者的生存顯著相關，頸部復發后搶救性手術的低成功率

可明顯降低患者生存率[10-11,24]。Joosten等[22]的研究發現：77例cN0 MSCC患者在行腫瘤切除后，頸部淋巴結復發的平均時間為5.5個月，挽救性手術的成功率為40%。Morris等[24]回顧了139例MSCC患者，發現有無頸部淋巴結復發患者的5年疾病特異生存率分別為41%和81%，cN0 MSCC患者的頸部淋巴結復發率達30%，而頸部復發患者總的挽救性手術的成功率僅為46%；深入研究發現：頸部復發者行頸淋巴結清掃術后，淋巴結囊外擴張率為89.5%，而與腫瘤切除行同期頸淋巴結清掃術的患者，其淋巴結囊外擴張率只有33.3%。但是該研究者同時指出，由于是回顧性研究，因此無法確定復發和囊外擴張之間的因果關系。還有研究[3,13]顯示：是否進行END是影響頸部淋巴結復發的重要因素之一。Zhang等[3]的研究發現：END可以顯著降低頸部復發率。Feng等[13]的研究也有同樣的發現：END（+）組和END（-）組的頸部復發率分別為4%和24.1%，復發多發生在術后6個月內，且END（-）組的挽救性手術成功率僅47.1%；進一步研究發現，無論腫瘤T分期如何，只要及早發現頸部復發，挽救性手術成功率可達到100%。因此，隨訪策略中患者的依從性是決定是否采用此策略的重要因素，而術后1年內的密切隨訪顯得尤為重要。

綜上所述，腫瘤T分期是影響MSCC患者頸部淋巴結轉移的最重要因素，晚期腫瘤更容易發生頸部淋巴結轉移，這與TNM分類相一致。腫瘤的分化程度、位置、血管神經浸潤、骨浸潤等也是影響MSCC頸部轉移的重要因素。頸部淋巴結轉移率、頸部淋巴結復發率、腫瘤分化程度、腫瘤位置、切除邊緣的狀態、END、術后輔助放射治療等均會影響MSCC患者的預后。目前對于cN0 MSCC患者的個體化治療除了考慮T分期和N分期外，同時還要綜合考慮腫瘤的病理分級、位置、有無淋巴血管及神經浸潤、切緣狀態等因素；同時還應注意頸部的雙側管理[22]。以上研究均為回顧性研究，且單中心研究較多，樣本數量也較少，筆者尚未查尋到cN0 MSCC相關的前瞻性、隨機對照試驗設計的研究文獻。可能是由于MSCC發病率低，病例收集難度大，且各疾病中心對于cN0 MSCC患者的個體化治療方案差異較大所致。從目前的研究可以得知：MSCC患者的頸部淋巴結轉移率較高，尤其是晚期患者，因此設計關于MSCC頸部陰性患者的前瞻性、隨機對照試驗時應僅針對早期患者，避免產生道德倫理爭議；同時盡量制定統一的手術方案選擇標準，擴大樣本量，進行多中心研究，增加結果的可靠性；另外應盡量縮短研究時間的跨度，以便獲得強有力的循證數據，提高cN0 MSCC患者的預后。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。