IgM型原發漿細胞白血病2例*

孫晶晶 徐勇 周東明 關朝陽 陳兵

作者單位：①南京醫科大學鼓樓臨床醫學院血液科（南京市210008）；②南京大學醫學院附屬鼓樓醫院血液科

病例1：患者男性，45 歲，因腰骶部、肋骨疼痛1個月于2016年2月就診于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院。血常規:白細胞（WBC）6.0×109/L，血紅蛋白（Hb）81 g/L，血小板（PLT）20×109/L；血生化：白蛋白37.2 g/L，球蛋白37.9 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）129 U/L，肌酐274 μmol/L；血清鈣3.44 mmol/L；血β2微球蛋白（β2-MBG）7 761.00 ng/mL；血清蛋白電泳（serum protein electrophoresis，SPE）M 蛋白15.1 g/L；血清免疫固定電泳（immunofixation electrophoresis，IFE）：IgM λ(+)。頭胸腹CT 存在多發溶骨性灶，脾臟腫大。外周漿細胞比例為39%；骨髓漿細胞比例為73%。骨髓漿細胞免疫分型：表達CD38、CD138，限制性表達λ，部分表達CD20，不表達CD22、CD19、CD56。免疫熒光原位雜交檢測（fluorescencein situhybridization,FISH）：P53 缺失（53%），t（11;14）為73.5%，MYD88L265P突變（-）。診斷：IgM 型原發性漿細胞白血病（ primary plasma cell leukemia， pPCL）。給予硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（PTD）方案治療，同時聯合血漿置換改善腎功能。治療1 個周期后，患者病情無好轉，后因突發性右側額頂顳葉腦出血死亡。

病例2：患者男性，62 歲，因乏力4 個月于2018年8月就診于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院。血常規：WBC 6.6×109/L，Hb 64 g/L，PLT 53×109/L；血生化：白蛋白24 g/L，球蛋白80 g/L；LDH 138U/L；血β2-MBG 3 812 ng/mL；SPE 檢測M 蛋白為58.8 g/L；IFE：IgM κ（+）；血游離輕鏈κ 550.0 mg/L，λ 4.3mg/L，游離κ/λ 127.91。全身PET/CT 未見骨質破壞。外周漿細胞比例20%；骨髓漿細胞比例65%。骨髓漿細胞免疫分型：表達CD38、CD138、CD56，限制性表達κ；部分表達CD20、CD79b、FCM7、CD23，不表達CD19、CD45、CD25、CD11c、CD103、CD10。染色體正常。FISH：1q21 擴增（24%）、t（11;14）為24%，MYD88L265P突變（-）。入院ECOG 評分3 級，GA 評分虛弱。診斷：IgM 型pPCL。綜合患者個人狀態及經濟情況，給予2 個周期硼替佐米+地塞米松（VD）方案治療，患者出現視物模糊、聽力下降、尿潴留等高黏滯血癥癥狀；給予利妥昔單抗+硼替佐米+地塞米松（rit-VD）方案結合血漿置換治療，仍未改善。改用沙利度胺+地塞米松+環磷酰胺+依托泊苷+順鉑（T-DECP）方案治療2 個周期，患者高黏滯癥狀改善，SPE 檢測M 蛋白為65 g/L，骨髓漿細胞80%，外周血漿細胞1.14%，但疾病未緩解。給予2 個周期來那度胺+地塞米松（Rd）方案治療，SPE 檢測 M 蛋白為60 g/L，評效為疾病穩定（stable disease，SD）。Rd 持續治療7 個月后，復查SPE:M 蛋白為72 g/L；骨髓漿細胞比例67.5%，考慮疾病進展。給予200 mg·qd 維奈托克+來那度胺+地塞米松（venetoclax+Rd）方案治療，因出現3 級血液學毒性改為200 mg·qd 維奈托克+地塞米松（venetoclax+D）治療，2 個月后SPE 檢測 M 蛋白為33.9 g/L，療效評估達到部分緩解（partial response，PR）。患者因反復出現3 級血液學毒性而不規則使用venetoclax 2 個月余，最終因肺部感染死亡，總生存期為18 個月。

小結pPCL 是一種罕見的漿細胞惡性腫瘤，目前鮮見報道，其診斷標準為外周血漿細胞占有核細胞的比例＞20%或絕對值＞2×109/L[1]。pPCL 的患病年齡較多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）小約10 歲，具有起病急、進展快、腫瘤負荷高的特點，盡管溶骨性病變少見，但更易合并肝脾腫大、髓外病變[1]。

免疫分型上，pPCL 細胞持續表達CD38、CD138，部分可見有CD20，而CD56 多不表達。遺傳學上，pPCL 常合并多個高危遺傳學異常，高達50%的pPCL存在TP53 的缺失，del13q、IgH 易位等亦常見。pPCL 中t（11;14）的發生率約40%，明顯高于t（14;16）和t（4;14）[2]，而在IgM 型pPCL 中亦如此，在既往報道4 例和本研究2 例IgM 型pPCL 中，2 例無溶骨性破壞，5 例存在脾大，4 例存在t(11;14)異常且有3 例同時合并有TP53 缺失，這與pPCL 相一致[3-6]。由于高IgM 單克隆球蛋白血癥常見于華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM），因此在診斷IgM 型pPCL 時需與WM 進行鑒別診斷。盡管兩者存在相似的臨床特征，如少見溶骨性改變。但WM細胞表達CD19、CD20 且MYD88L265P突變率高，而IgM 型pPCL 表達CD38，CD138，不表達CD19 且多存在t（11;14） 而無 MYD88L265P突變[7]。pPCL 預后差，傳統化療中位生存期不足5 個月，早期死亡率高。既往研究表明[8]，含有硼替佐米治療方案的可改善pPCL 患者的OS。但在本研究2 例IgM 型pPCL 患者中，硼替佐米治療無效，既往文獻報道的4 例IgM型pPCL 患者在應用硼替佐米后療效亦欠佳[3-6]。研究報道1 例IgM 型pPCL 在使用利妥昔單抗聯合化療后獲得持續的緩解[3]。但在本研究病例2 中，加用利妥昔單抗聯合VD 治療后疾病無改善。盡管換用含有來那度胺的方案治療后，療效也僅達到SD 并很快出現疾病進展。venetoclax 是一種口服的高度選擇性小分子抑制劑，主要通過與細胞凋亡的核心調節因子B 細胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma factor-2，Bcl-2）抗凋亡蛋白特異性結合，通過激活內源性腫瘤凋亡途徑誘導腫瘤細胞凋亡[9]。既往研究的3 例伴t（11;14）異常的非IgM 型pPCL 患者在使用venetoclax后療效均達到非常好的部分緩解及以上[10]，而在IgM型pPCL 中卻鮮有venetoclax 使用的報道。在本研究病例2 中，加用venetoclax 聯合地塞米松治療后，患者達到PR，顯示venetoclax 在IgM 型pPCL 患者中亦有效。但需注意的是，該患者在每日使用200 mg的劑量下，仍出現3 級血液學毒性，目前未明確是個體差異還是疾病本身的因素所致，使用劑量和安全性仍需更多的病例證實。

綜上所述，IgM 型pPCL 是一種罕見的漿細胞病。臨床醫師應提高認識，結合臨床表現、腫瘤細胞免疫分型及遺傳學異常加以診斷和鑒別診斷。IgM 型pPCL 總體預后差，硼替佐米療效欠佳，venetoclax 治療有效，但需加強血液學毒性的管理。