多參數磁共振成像在乳腺癌新輔助化療中的應用研究進展*

路紅 季宇 張迎 劉佩芳

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對于未發現遠處轉移的初治乳腺癌患者，在局部治療前進行的全身系統性化療[1-2]。目前，NAC 越來越多的應用于乳腺癌患者，隨著治療方案的不斷改進，其主要目的不再局限于降低乳腺癌患者分期，而是達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。研究表明，NAC 后獲得pCR 患者的無病生存率和總生存率明顯高于未獲得pCR 的患者[2]。因此，如能及時準確的預測或評估患者對NAC 的反應，可以使臨床醫生能夠選擇治療獲益人群，盡快調整對化療無效患者的治療方案，提高pCR 率；準確評估NAC 后是否殘留腫瘤及其范圍，可避免根治性切除，提高保乳手術成功率，甚至得到免于手術的機會。相比乳腺X 線檢查及超聲檢查，多參數磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）有較高的軟組織分辨率，不僅能提供病灶的血流動力學及腫瘤生理學信息，亦可對腫瘤的病理反應進行早期預測，成為評價乳腺癌NAC 療效及預測預后的重要檢查方法。

1 乳腺MRI 評估NAC 療效

目前，臨床通常依據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評估乳腺癌患者NAC 療效，即通過治療過程中腫瘤大小或體積變化進行療效的評估，可分為病變完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）。NAC 后pCR 率與乳腺癌分子分型密切相關，Luminal A 型乳腺癌pCR 率為0.3%，Luminal B 型為8.3%，三陰性乳腺癌為23.2%，HER2 過表達型為38.7%[3]。

乳腺MRI 對乳腺癌NAC 后療效評價與組織病理學一致性較高，對病變范圍的顯示與組織學病變范圍最為接近[3]。乳腺MRI 檢查對乳腺癌新輔助治療療效評價指標包括病變形態學及大小、動態增強后時間-信號強度曲線類型及MRI 半定量或定量參數、DWI 和表觀擴散系數（ADC）以及磁共振波譜分析（MRS）上膽堿峰變化情況[4-5]。新輔助治療有效的腫瘤其乳腺MRI 可表現為形態學發生變化，腫瘤最大徑或體積縮小，甚至消失；腫瘤血供顯著降低，在動態增強MRI 上腫瘤強化程度減低，其強化模式亦發生改變，時間-信號強度曲線類型由治療前流出或平臺型轉變為漸增型；增強后MRI 定量或半定量參數如容量轉移常數（K trans）、速率常數（Kep）、初始增強曲線下面積（IAUGC）和最大增強斜率（Max Slope）等數值明顯減低。另外，由于腫瘤治療后分子或細胞水平發生的變化早于腫瘤體積變化，因此可依據新輔助治療前后DWI 上ADC 值以及MRS 上膽堿化合物的變化情況判斷療效。通常新輔助治療后腫瘤組織發生壞死，細胞萎縮、密度明顯降低，細胞外水分子擴散能力增加，導致ADC 值升高；在MRS 上，膽堿是細胞膜磷脂代謝的成分之一，主要參與細胞膜的合成與降解，新輔助治療后腫瘤細胞遭到破壞，細胞增殖減少，代謝下降，相應的膽堿水平也隨之下降，導致膽堿峰值下降，可通過觀察膽堿峰及峰高變化情況評價化療效果。

增強磁共振成像（DCE-MRI）顯示的腫瘤退縮模式也可以作為評估乳腺癌NAC 療效的早期反應指標。Ballesio 等[6]根據NAC 2 個周期后MRI 上腫瘤退縮模式分為向心型退縮、多中心型退縮和混合型退縮。采用Fisher 試驗將退縮模式與生物亞型和最終病理反應聯系起來，結果顯示HER2 過表達型與向心型退縮模式之間存在顯著的相關性，化療反應良好，獲得pCR 概率較高；Luminal 型與混合型退縮模式之間存在相關性，化療反應多為部分反應；三陰性多為向心型退縮模式，與化療反應無相關性。

擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）能夠顯示水分子在人體組織環境中的彌散運動，通過ADC 值進行衡量，ADC 值越高，組織內水分子彌散運動越強。化療藥物誘導腫瘤細胞死亡表現為細胞膜破裂、細胞縮小以及細胞外間隙擴大，從而促進受損腫瘤組織中水分子的擴散，使ADC 值升高，且該變化要早于腫瘤大小的變化。一項大規模多中心臨床實驗顯示，ADC 值的變化可預測pCR，并且治療中期（12 w）和治療后期的ADC 均有預測功能[7]。DWI 憑借反映細胞膜的改變和細胞的死亡情況提供了NAC 早期的反應指標，相比于DCE-MRI，DWI 可以更好地區分因NAC 引起的殘留的存活腫瘤和周圍的纖維化，但其局限性在于空間分辨率較低。DWI 是一種較高敏感性的檢查方法，而DCE-MRI 是一種高度特異性的檢查方法，DWI-MRI 和DCE-MRI 的聯合使用有可能提高對NAC 療效評價的準確性。

參數反應圖（parametric response map，PRM）作為一種基于逐個體素的定量分析方法，對患者治療前后的圖像進行空間配準，計算腫瘤治療前后各時間點之間某一參數在逐個體素上的差別，并獲得參數反應圖，根據體素變化的數值百分比定量評估化療反應。Cho等[8]前瞻性比較DCE-MRI 應用參數反應圖和藥代動力學參數預測乳腺癌患者NAC 后病理反應的能力，采用Fisher 精確檢驗，根據病理反應對MRI 圖像上腫瘤大小、體積、參數反應圖特征及藥代動力學參數進行評價和比較。研究發現，pCR 或良好反應組信號增強體素所占的平均比例明顯低于無反應或輕微緩解組（P<0.01），預測pCR 的AUC 值為0.770，兩組間腫瘤大小、腫瘤體積或藥代動力學參數均無顯著性差異。應用參數反應圖分析，DCE-MRI 可以預測對NAC 的病理反應。Drisis 等[9]研究得出類似的結論，參數反應圖可以在化療1 個周期后24～48 h 預測pCR。Machireddy 等[10]應用DCE-MRI 參數圖多分辨率分形分析對乳腺癌治療反應的早期預測，AUC 值可達0.91。

2 乳腺MRI 評估NAC 后殘留腫瘤負荷

第42 屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）的一項Meta 分析結果顯示，NAC 后殘留腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）可以準確預測所有類型乳腺癌的復發和生存情況，為更好地指導進一步治療提供了依據。此研究發現，與未接受NAC 的患者相比，接受NAC 的患者在術后15年后的局部復發率略高[11]，部分原因是NAC 后較高的保乳率，可能存在潛在的殘留病灶未切除。因此，接受NAC 的乳腺癌患者術前MRI 檢查應準確評估殘留腫瘤的范圍以確定手術切除范圍，使患者獲得較好的預后。

將影像完全反應（radiological complete response，rCR）定義為原腫瘤部位在DCE-MRI 上無強化，即使是小強化病灶也歸為殘留腫瘤[12]。乳腺MRI 對NAC 后殘留病變評價的敏感性為63%～88%，特異性為54%～91%，6%～19% 病變出現高估，7%～28%病變出現低估[13]。與其他成像方法相比，MRI 在評估RCB 范圍方面具有優勢，尤其是對多中心或多灶性病變的評估。高估的原因主要包括腫瘤組織纖維化或炎細胞浸潤、腫瘤壞死出血后仍有腫物存在、一些良性腫物隨著腫瘤范圍的減小而得以顯示，這種情況的鑒別需強調基線檢查的重要性；低估的原因主要包括非腫塊型病變，以及腫瘤發生非向心退縮、化療藥物的抗血管效應、腫瘤周圍缺乏炎癥反應及低級別導管內癌。Gampenrieder 等[12]的研究還探討了MRI 對于不同分子分型的乳腺癌殘余癌灶的評估能力，認為雌激素受體陽性組的陽性預測值（PPV）顯著低于雌激素受體陰性組（33%vs. 61%），而雌激素受體陽性組的陰性預測值（NPV）則更高（93%vs. 80%）。Santamaría 等[13]提示化療結束后MRI 是否存在晚期強化與是否達到pCR 有極大關聯，其結果顯示，存在晚期強化的病例中96%均未達到pCR，在達到pCR 的病例中有86%不存在晚期強化，在非pCR 的病例中卻有83%存在晚期強化。此結果表明，僅利用化療后是否存在晚期強化這一特征預測pCR，AUC 即可達85%。關于殘余病灶評估時應選擇的最佳強化時相問題，Kim 等[14]推薦利用延遲期評估殘余病灶，因為此研究中證明延遲期的評估準確性高于其他時相。此外該研究還提出注藥后360 s 作為延遲時相，與注藥后590 s 作為延遲時相在殘余病灶的評估的準確性方面無顯著性差異，因此對于新輔助化療后的患者，延遲時相掃描至590 s是沒有必要的，延遲時相掃描至360 s 足以準確評估殘余癌灶。

在MRI 上評估殘留腫瘤常采用視覺評估的方法，此評估具有較大的主觀性。Kim 等[15]則采用了定量評估的方法，測量病灶-實質背景信號強化比值（signal enhancement ratio，SER）。此研究表明NAC 完成后的乳腺MRI 增強早期時相SER 與pCR 獨立相關，當SER>1.6 或殘留強化灶直徑>0.2 cm 時，存在殘留癌的可能性較大。當采用SER≤1.6 與強化病灶≤0.2 cm標準結合時，預測pCR 的AUC 值為0.686～0.709，特異性為86.3%。大幅提高了MRI 評估乳腺癌NAC 療效的準確性，同時降低了觀察者間的差異性。

3 乳腺MRI 評估NAC 患者的遠期預后

乳腺MRI 能夠提供腫瘤功能特性信息，在預測NAC 患者預后方面亦具有特殊價值。眾所周知，Luminal A 型乳腺癌患者對化療的敏感性較差，僅有8%患者乳腺內獲得pCR，乳腺和腋窩同時獲得pCR的患者僅4%[16]。有研究[17]得出了類似的結論，達到rCR 患者的5年無病生存（disease-free survival，DFS）率比未達到rCR 的患者高20%。另外，Fukada 等[18]將低級別Luminal A 型乳腺癌NAC 后MRI 顯示的腫瘤退縮模式分為兩種類型，即向心型退縮和非向心型退縮。此研究結果顯示，表現為向心型退縮模式的患者（DFS 72.8 個月，95%CI：75.6～89.9）的DFS 時間明顯高于表現為非向心型退縮模式患者（DFS 56.0個月，95%CI：40.1～62.9），差異具有統計學意義。Partridge 等[19]認為基線腫瘤體積、直徑和化療過程中體積的變化值均與無復發生存時間有關。Heldahl 等[20]的研究中，腫物總強化體積與5年生存率顯著相關，若聯合腫物總強化體積與流出型曲線則有更強的預測能力。一項針對化療后行保乳手術的患者局部復發的相關研究表明，低年齡（≤40 歲）及化療結束后存在非腫塊強化與低無復發生存時間有關，年齡≤40 歲的患者5年無復發生存率為91.2%，而>40 歲的患者5年無復發生存率則為97.3%；化療結束后存在非腫塊強化的患者5年無復發生存率為89.5%，但不存在非腫塊強化者卻達96.2%。認為存在非腫塊強化可能與其內存在微小散在的浸潤性癌灶或原位癌有關，這使醫生低估了殘余病變。Cheung 等[21]認為對于三陰性乳腺癌，瘤周水腫與預后不良相關，究其原因為瘤周水腫成因可能與血管滲透性增加、腫瘤相關因子及上皮生長因子的釋放相關，而壞死區域的存在會使灌注更差，導致到達病灶的化療藥物減少，最終影響化療效果。

乳腺MRI 上功能性腫瘤體積（functional tumor volume，FTV）是一種使用信號增強比方法（對比NAC 前后圖像上的信號強度）計算的腫瘤體積，是DFS 的有力預測因子。有研究發現，NAC 1 個周期后FTV 對DFS 的預測性能最強。此外，NAC 后實質背景強化程度是乳腺癌復發的獨立預測因子，與復發風險之間有較強的正相關性（P<0.05）。原因是實質背景強化的程度反映了乳腺中血管和淋巴管的密度和通透性，其血管和淋巴管被認為是乳腺腫瘤生長、血管生成、轉移的重要輔助因子[22]。

4 基于乳腺MRI 的影像組學在乳腺癌新輔助化療過程中的應用

影像組學能夠量化腫瘤內部的異質性，并且可能改善乳腺癌NAC 反應評估，因此作為生物標記物目前受到越來越多的關注。

影像組學參數中，包括灰度特征、形態學特征及紋理特征等，其中最主要的是紋理特征，該特征分析可以非侵入性地定性、定量描述感興趣區乳腺組織的信號強度分布，研究組織像素灰度值的局部特征，即灰度值的變化規律及分布，可輔助常規乳腺MRI 評估NAC 療效[23]，是目前研究最為廣泛的一種預測和評估新輔助化療療效的方法。Parikh 等[24]在對接受NAC的36 例患者回顧性研究中發現，根據熵和均勻性變化計算的治療前和治療中腫瘤異質性的變化可以預測pCR，AUC 可達0.84，并且發現熵和均勻性的變化早于腫瘤大小的變化。Thibault 等[25]從基于體素的動態對比DCE-MRI 參數圖中提取數百種紋理特征，通過回歸分析發現，三維灰度共生矩陣（GLCM）特征對NAC 反應的早期預測的敏感性和特異性均為100%，AUC 值為1。Kim 等[26]對20 例診斷為浸潤性乳腺癌的患者進行回顧性分析發現，T2WI 圖像中腫瘤的異質性越高，復發的概率越高。

在基于乳腺MRI 影像組學特征的基礎上，結合語義特征、病理指標及實驗室指標等進行新輔助化療療效的預測也得到了廣泛的研究。Chen 等[27]依據DCE-MRI 和表觀擴散系數圖中提取影像組學特征，并結合雌激素受體和孕激素受體指標建立了預測PCR 的諾莫圖（Nomogram 圖），獲得的AUC 為0.837。Xiong 等[28]回顧性分析了125 例乳腺癌患者資料，將影像組學指標和病理指標相結合預測藥物的不敏感性，AUC 可達0.935。Bian 等[29]基于T2WI 圖像、彌散加權成像、動態對比度增強成像及其組合構建4 種影組學特征指標，并結合臨床因素建立了Nomogram圖，AUC 可達0.93。Pesapane 等[30]通過聚類分析提取代表性的影像組學特征，并結合臨床/生物學指標建立預測模型，AUC 達0.83。

影像組學仍處于發展初期階段，仍存在一些問題有待解決：1）在獲取圖像時，不同廠家設備的參數不同；2）不同研究者在腫瘤影像組學特征的提取方面算法不同，可能存在誤差和偏倚；3）目前乳腺影像組學的研究多為單中心的回顧性研究。

5 結語

乳腺MRI 在乳腺癌NAC 治療過程中可以評估其療效，及時調整患者治療方案；評估NAC 后RCB以及預測患者的預后，以幫助臨床制定更準確的手術方案及隨訪方案。隨著MRI 更廣泛的應用和技術的持續進步，其將使更多的乳腺癌患者在未來受益，為提供個體化治療方案，達到精準治療的目的。影像組學與MRI 相結合大幅提高了其應用的準確性，有待于臨床進一步的應用和驗證。