碳離子治療復發胸腺癌產生遠隔效應臨床觀察1例

張一賀 張雁山 李小軍 潘鑫

患者女性，43 歲，既往體健，否認吸煙及慢性肺病史?；颊咧饕颉靶叵侔┬g后放療后10年，心慌、氣短4 個月”于2009年2月因心慌、氣短就診武威腫瘤醫院，行胸部CT 示：前上縱膈占位性病變，考慮胸腺腫瘤，考慮侵犯心包及左肺（圖1A）。2009年2月16日行“胸腺腫瘤廣泛切除術+左肺上葉、膈神經及心包部分切除術”，術后病理顯示：（前上縱隔）胸腺非角化型鱗狀細胞癌。腫瘤侵及心包及肺，未見大血管及淋巴結侵犯。病理診斷：Masaoka 分期Ⅲa 期，C 型：胸腺癌。術后患者復查胸部CT 提示：胸腺癌術后，左側胸骨下三角形積液及心包前間隙積液，左側胸膜廣泛增厚、黏連并少量胸腔積液，胸骨術后局部骨質缺損，軟組織腫脹（圖1B）。術后診斷：pT3N0M0 Ⅲa 期，依據為美國癌癥聯合委員會（AJCC） 第8 版分期。患者術后35 天行術后調強放射治療DT：50 Gy/25 fx，靶區范圍包括原瘤床及上縱隔。此后，患者未接受任何治療，定期行胸部CT 隨訪。2019年12月患者再次出現心慌、氣短癥狀，復查胸部CT 提示：左側胸膜、膈腳及腹膜多發結節，最大病灶位于左側胸膜臨近心包處，大小為6.3 cm×5.2 cm，左側頸根部、縱隔、腹膜后內多發小淋巴結，考慮胸腺癌復發轉移?；颊吲R床診斷：rcT2N2M1a Ⅳa 期。經多學科會診（multidisciplinary treatment，MDT），考慮到患者上次手術及術后放療后無病生存期較長，腫瘤表現為惰性生物學行為，僅對左側胸膜臨近心包處的最大腫瘤因壓迫侵犯心臟進行姑息性碳離子放射治療，用以緩解患者心慌、氣短癥狀。選擇碳離子治療是因為碳離子具有獨特的生物學和物理學優勢。碳離子的生物學特性，具有更高的線性能量傳遞和更大的相對生物有效性（relative biological effect，RBE），及不受腫瘤細胞缺氧影響的低氧增強率（oxygen enhanced rate，OER），從而提高腫瘤的局控率。碳離子的物理特性，布拉格峰和小的橫向散射，可以有更精準的輻射劑量分布[1]。因此，在給予腫瘤較高劑量的同時，可以最大限度的降低心臟和肺的照射劑量，從而保護危及器官。治療方案：取俯臥位，雙手交叉置于頭頂，左手在上，額部墊枕，采用大真空墊、熱塑膜雙重固定，CT 掃描層厚為3 mm，分別行平掃序列、增強序列及4D 掃描序列，掃描后的CT 圖像傳至“rtStation”計劃系統進行靶區勾畫。靶區勾畫：腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）包括影像學可見臨近左側心包處的最大腫瘤；臨床靶區（clinical tumor volume，CTV）為GTV 外擴5 mm；計劃靶區（plan tumor volume，PTV）為CTV 外擴5 mm；危及器官處做適當調整，為保護左心室，在左心室旁留出1 cm 的安全邊界。治療計劃：碳離子治療計劃采用Ci-plan 規劃軟件。治療計劃要求：90%的PTV 滿足處方劑量。設1個左側水平野+1 個垂直野照射，病灶照射總劑量為60 GyE（圖2），單次劑量4 GyE，治療每日1 次，每周5 次（周一至周五），共12 次（fx），治療3 周。碳離子的劑量以光子等效劑量（GyE）表示，GyE 定義為物理劑量乘以碳離子的RBE，其中通常設定碳離子的RBE 為3.0[2]治療期間及治療后患者均未接受任何其他治療。治療結束后患者心慌、氣短癥狀均緩解。治療期間僅出現治療部位皮膚輕度色素沉著，根據急性放射損傷分級標準（radiation therapy oncology group，RTOG）為皮膚1 級反應；根據常見不良事件評價標準5.0 版（CTCAE-V5.0）：放射性皮膚炎1 級。放療結束后2 個月患者皮膚反應基本消失。治療結束后當天進行胸部CT 的復查，觀察到不僅照射部位（心包左側）的最大病灶出現縮小，其他受低劑量照射或未受照射的部位（左側胸壁及左側膈腳）的轉移病灶也出現了不同程度的縮小，且在后續隨訪至1年的過程中持續縮?。▓D3A～3D），治療前及治療后1年患者心包左側病灶最大徑分別為6.3、4.6 和3.9 cm，左側胸壁病灶最大徑分別為2.8 、1.9 和0.8 cm，左側膈腳病灶最大徑分別為4.1、3.9 和3.4 cm。參照RECSIT 1.1 實體瘤療效評價標準，療效評價：部分緩解（partial response，PR）。由于碳離子獨特的物理學優勢，使心臟及肺部等危及器官的受量較低，更好的保護了正常組織，患者在整個治療期間沒有出現≥2 級的急性放射性損傷，治療方式安全有效。

圖1 術前術后影像

圖2 射野方向及合計劃劑量云圖（一個左側水平野+一個垂直野）

圖3 胸部病灶治療前后影像

小結遠隔效應是指當給予腫瘤靶區照射時引起非照射區域腫瘤縮小甚至消失地現象。其機制可能為局部放療除了直接殺死腫瘤細胞外，還促進機體免疫細胞釋放促炎因子，作用至非照射腫瘤位點，誘導非照射區腫瘤細胞染色體斷裂或畸變，從而使腫瘤縮小或消失。當然，還可通過釋放腫瘤的相關抗原、改變腫瘤的細胞表型，從而引起全身抗腫瘤的免疫應答，使得照射野外的腫瘤生長也受到一定程度的抑制。遠隔效應的產生可能與放療誘發產生腫瘤原位疫苗有關。原位疫苗效應即為通過放療觸發照射部位腫瘤相關獲得性免疫應答及特異性抗原遞呈反應的現象。Sharabi 等[3]報道單次大劑量的放療可以增加腫瘤相關抗原的抗原提呈和T 細胞識別，從而更容易誘導遠隔效應。這可能與不同腫瘤對放射線的敏感度、放射線本身的特性、單次放射劑量以及是否聯合其他治療有關。遠隔效應的產生已在多種腫瘤中得到了見證，尤其是使用常規放療聯合免疫抑制劑產生遠隔效應的報道，包括惡性淋巴瘤、肝癌、宮頸癌、黑色素瘤和結直腸癌。但對于術后復發轉移胸腺癌患者在單純碳離子放射治療結束及后期隨訪中持續觀察到遠隔效應的病例報道卻甚少。本病例碳離子治療后產生的遠隔效應一直持續至最后一次觀察，距治療結束已經1年。未經照射的腫瘤在沒有接受其他任何治療的情況下，在碳離子治療結束后即出現縮小，且在后期隨訪的過程中持續縮小，并在增強CT 上可以明確的觀察到。盡管如此，未經照射的腫瘤產生免疫增強的機理仍未明確。免疫檢查點抑制劑與放射治療的并用，提高了腫瘤遠隔效應的發生率。但是本案例并未接受過免疫或其他藥物治療，其遠隔效應的產生完全來自于碳離子。單純碳離子治療產生遠隔效應是因為腫瘤本身潛在的對射線的敏感性，還是患者免疫系統的特殊性，還是因為碳離子獨特的物理和生物學優勢而產生的遠隔效應，較難鑒別。該機制是否與光子照射中產生的遠隔效應有關，是否可以通過聯合免疫治療來進一步增強這一效應，需要做進一步研究。