鹽酸羥考酮緩釋片12 小時滴定方案用于中重度癌痛患者的有效性和安全性—前瞻性 隨機 開放 多中心 平行對照研究

石志永 何釬鋮 郭銀紅 王燕 邵銀仙 薛宏怡 林曉驥 陳傳軍 諸靜文 郭俊華 應申鵬 肖建軍 趙春花 邢旻琰 陳韻 蔡國英 壽佳威 宋斌斌 余國林 史敏 王永輝 王劍 邵婷婷 黃芳芳 張沂平

癌痛是腫瘤患者最常見的癥狀，未緩解的疼痛顯著影響患者各方面生存質量。有研究結果顯示，88%的癌痛患者報告為中重度疼痛，平均持續時間為6 個月[1]。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）成人癌痛指南（2009年版）明確指出，疼痛控制是腫瘤綜合治療的重要內容之一[2]。

阿片類藥物是中、重度癌痛治療的首選藥物[3]。特別是阿片受體完全激動劑，具有鎮痛強度隨藥物劑量增加而逐漸增強的特性，無劑量封頂效應。該類藥物不存在“標準劑量”，最佳鎮痛劑量是指在整個用藥期間既可以緩解患者疼痛又無不可耐受副作用的劑量。因此，對于每一例疼痛患者，均需要逐漸調整劑量，以獲得最佳用藥劑量，這個過程稱為滴定[4]。

國內外權威癌痛管理指南均對強阿片類藥物的滴定方法給出了明確指導。NCCN 成人癌痛指南的滴定方案，包括口服嗎啡即釋片的滴定流程以及靜脈嗎啡滴定流程[2]。中國癌癥疼痛診療規范（2018年版）中也對口服嗎啡即釋片的滴定方案進行了比較詳細的闡述。口服即釋藥物或靜脈給藥的滴定方案，具有滴定迅速的特點，但同時也存在滴定流程復雜不易掌握、調整過程需要嚴密監測從而增加醫務人員工作負擔、不適合門診患者等問題。

2012年EAPC 阿片類藥物癌痛治療指南明確指出[5]：即釋或緩釋劑型的口服嗎啡、羥考酮均可用于阿片類藥物的滴定，無論采用這兩種劑型中的哪一種進行阿片類藥物的滴定，都應按需給予即釋阿片做為補充藥物治療爆發痛。中國癌癥疼痛診療規范（2018年版）也明確指出：在初始滴定過程中，對疼痛病情相對穩定的患者，可考慮使用阿片類藥物緩釋劑作為背景給藥，在此基礎上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發性疼痛。以上指南信息，為鹽酸羥考酮緩釋片用于中重度癌痛的阿片類藥物滴定提供了理論依據。鹽酸羥考酮緩釋片作為強阿片類藥物，兼有速釋和緩釋雙相釋放特點，緩釋部分藥物濃度呈平臺狀態，持續釋放12 h[6]，在此基礎上聯合即釋嗎啡滴定，能夠加速滴定的完成。

本研究中的12 h 滴定方案，是根據臨床醫生的實際癌痛治療經驗整理開發出來，具有一定的臨床癌痛治療的實踐基礎，與傳統調整方案比較，主要差異在于：為了快速的將阿片藥物調整到合適劑量，采用了12 h調整一次劑量，這種調整方式一方面與羥考酮緩釋片持續作用時間12 h 相吻合，另一方面避免了重度疼痛患者需要忍受24 h 調整劑量的痛苦，加快了滴定的頻率，使患者更快獲得疼痛緩解。另外，該治療模式已經通過部分的回顧性和觀察性研究獲得初步證實[7]。

本研究旨在證實12 h 滴定方案的可行性和安全性，從而為癌痛患者提供一種安全、有效、方便的滴定方案選擇。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年2月至2019年12月浙江省24 家醫院腫瘤科住院治療的中重度癌痛患者作為研究對象（表1）。納入標準：1）年齡≥18 歲；2）根據臨床診斷和/或病理學診斷確認的腫瘤患者 ；3）過去24 h 平均疼痛強度（NRS）≥4 分；4）阿片藥物未耐受患者（根據NCCN 指南，阿片藥物未耐受患者包括沒有長期將阿片類藥物作為每天基礎用藥的患者。 FDA 將每日至少接受 60 mg 嗎啡、每日至少口服 30 mg 羥考酮或者其他等量阿片類藥物達到一周或更長時間視為耐受，否則即為阿片未耐受患者）；5）能夠口服藥物，且經醫生判斷適合應用羥考酮緩釋片劑量調整方案；6）鎮痛藥物劑量調整期間，能夠排除抗腫瘤治療（放療、化療、靶向治療等） 對鎮痛作用的影響；7）使用奧施康定12 h內使用即釋嗎啡補救鎮痛至少1 次；8）神志清楚，能夠理解醫生的用藥方案指導；9）患者必須了解研究過程和評估，同意參加本試驗，并簽署知情同意書。排除標準：1）妊娠或哺乳期患者；2）已知對羥考酮或研究藥物中任何其它成分過敏者；3）患有非腫瘤相關性疼痛或原因不明的疼痛，如骨關節炎疼痛、下腰痛等；4）癌痛急診；5）復雜性癌痛或難治性癌痛；6）頑固性便秘患者；7）最近2 周內服用過單氨氧化酶抑制劑(MAOIs)或該類型藥物；8）有潛在胃腸功能疾病和/或外科手術治療危險，可能導致胃腸道狹窄、盲袢或胃腸道梗阻；9）存在不穩定的合并疾病；或存在重要臟器功能障礙的患者；10）正在患有感染、膿腫或發燒癥狀的患者；11）肝、腎功能異常者，如肌酐值≥2 倍正常值上限或ALT 或AST≥2.5 倍正常值上限（肝轉移患者可放寬到≥5 倍正常值上限）；12）正在服用抗癲癇或心律不齊藥物的患者；13）屬于產品說明書或研究者手冊中羥考酮或嗎啡的禁忌證、藥物不良反應（ADRs）和藥物相互作用中的患者；14）有藥物或酒精濫用史的患者；15）研究前1 個月內參加其他藥物臨床試驗研究的患者；16）在研究期內可能會改變其合并用藥（治療阿片類藥物不良反應的除外）的患者；17）根據研究者的判斷，屬于除入選標準和排除標準以外的因其它任何原因而不適合參加本研究的患者。根據納入和排除標準共114 例患者入組，所有患者均簽署麻醉藥品使用知情同意書。

表1 擬定納入114 例患者來源醫院名稱和病例數

1.2 方法

1.2.1 研究使用藥物 鹽酸羥考酮緩釋片（商品名：奧施康定，規格10 mg/片），已經上市，BARD Pharmaceut 由萌蒂（中國）制藥有限公司進口并分裝。

鹽酸嗎啡片（商品名：鹽酸嗎啡片，規格10 mg/片），東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司。

1.2.2 治療流程 篩選中重度癌痛的阿片未耐受患者，給予起始劑量鹽酸羥考酮緩釋片10 mg q12h，同時按需給予口服嗎啡即釋片10 mg/次行補救鎮痛；給藥后12 h 進行評估，補救鎮痛次數≥1 次的進入隨機分組。

隨機分組及滴定，研究對象經過篩選期后，采用隨機數字表法進行隨機分組。納入的符合研究方案的患者按鹽酸羥考酮緩釋片劑量調整的時間不同隨機分為試驗組（12 h 滴定組，n=45）和對照組（24 h 滴定組，n=42），見圖1。初始劑量：兩組中重度癌痛患者（NRS≥4 分）初始劑量鹽酸羥考酮緩釋片10 mg；滴定：試驗組，鹽酸羥考酮緩釋片背景給藥，同時采用即釋嗎啡處理爆發痛，首次給藥后12 h 時調整鹽酸羥考酮緩釋片劑量（前12 h 鹽酸羥考酮固定量＋前12 h 即釋嗎啡解救量），后續調整方案同前。對照組，鹽酸羥考酮緩釋片背景給藥，即釋嗎啡處理爆發痛，首次給藥后24 h 時調整鹽酸羥考酮緩釋片劑量, 即計算出前24 h 鎮痛藥物總量（前24 h 鹽酸羥考酮緩釋片固定量+前24 h 即釋嗎啡量），并將該劑量分成2 份，q12h 給藥，后續調整方案同前。本研究已經得到浙江省腫瘤醫院醫學倫理委員會的審查和批準。所有受試者均自愿加入本臨床試驗并簽署了書面知情同意書。

圖1 滴定治療流程

1.2.3 觀察指標 主要研究終點：鹽酸羥考酮緩釋片給藥后24 h 疼痛緩解率，包括完全緩解（complete response，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率。

次要研究終點：鹽酸羥考酮緩釋片給藥后48、72 h疼痛緩解率（CR+PR）；在兩組方案中24、48、72 h 補救鎮痛用藥情況（嗎啡即釋片使用次數和劑量）；治療滿意度評估；患者生活質量評分。研究完成或終止時，要求患者及其研究者使用以下分級，對患者鎮痛治療的滿意程度進行評估。

1.2.4 療效評定標準 疼痛評估方法：采用數字分級法（NRS）對疼痛程度進行評估。0 分：無痛；1～3 分：輕度疼痛，有疼痛但可以忍受，生活正常，睡眠無干擾；4～6 分：中度疼痛，疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮痛藥物，睡眠受干擾；7～10 分：重度疼痛，不能忍受，需用鎮痛藥物，睡眠受嚴重干擾，可伴有自主神經紊亂或被動體位。

主要研究終點為應用鹽酸羥考酮緩釋片后24 h疼痛（CR+PR）的患者比例。

關于疼痛緩解程度的判定：1）CR：服藥12h 后，患者過去12 h 平均NRS 評分≤3 分；2）PR：服藥12 h 后，患者過去12 h 平均NRS 評分從基線的重度疼痛（7～10 分）下降至中度疼痛（4～6 分）；3）未緩解（NR）：服藥12 h 后，患者過去12 h時平均NRS 評分和基線相比仍在同等疼痛程度（例如：基線為中度疼痛，12 h后NRS 仍然為中度疼痛）。滿意度評價：1=非常不滿意， 2=不滿意， 3=一般， 4=滿意， 5=非常滿意。生活質量評價：采用EORTC QLQ-C15-PAL 量表（中文版）對患者生存質量進行評價。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0 軟件包和R 3.6.0 軟件對數據進行統計學分析。采用頻數和構成比描述定性資料分布情況；采用Clopper-Pearson確切法計算緩解率的95%可信區間；采用χ2檢驗比較組間差異；采用平均數±標準差描述服從正態分布定量資料分布情況；采用獨立樣本t檢驗比較組間差異；采用中位數和四分位數描述非正態分布定量資料；采用Wilxcon符號秩和檢驗比較鎮痛前后差異。所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究結果概述

納入研究的114 例患者中，經過篩選進入隨機分組的患者87 例，其中，試驗組45 例，對照組42 例；男性64 例，女性23 例，最小年齡31 歲，最大年齡91 歲，平均年齡（62.21±9.95）歲；前24h 最小NRS 為4，前24h 最大NRS 為7，前24h 平均NRS 為4.59±0.77，兩組患者間的年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

表2 114 例患者一般臨床資料比較

2.2 療效指標

2.2.1 疼痛緩解情況 表3 顯示兩組患者用藥后24 、48 、72 h 的疼痛緩解比較。24 h 后兩治療組均顯示較高的疼痛緩解率。在給藥后24h，試驗組疼痛緩解率在數值上優于對照組(95.45%vs. 83.37% )，但組間比較差異無統計學意義（P=0.851）；給藥后48 h、72 h兩組間疼痛緩解率相當（100%vs. 100%；100%vs.94.87%）；另外，試驗組在36 h 后所有患者均達到疼痛完全緩解（緩解率 100%）并維持。

表3 兩組間72 h 內疼痛緩解比較

2.2.2 補救鎮痛次數和劑量 研究顯示相對于對照組，試驗組在24 、48 h 及72 h 補救鎮痛次數均顯著減少（P<0.05）；同樣，試驗組補救鎮痛劑量（即釋嗎啡用量）相對對照組顯著減少，且差異具有統計學意義（P<0.05，表4，5）。

表4 兩組間72 h 內補救鎮痛次數比較

表5 兩組間72 h 內補救鎮痛劑量比較

2.3 安全性指標

納入可評價的患者87 例，兩組患者主要不良反應類型為便秘、惡心、嘔吐、頭暈等；不良反應大多數為輕中度（試驗組 95.45%；對照組 98.31%），組間比較差異無統計學意義（P=0.354，表6）；不良反應對于鎮痛用藥的后續使用影響小，試驗組無患者因不良反應而出現用藥中斷，對照組3 例患者因不良反應而中斷用藥，試驗組有2 例因發生不良反應后經評估進行減劑量調整，雖未中斷治療但不適用于本研究后續的劑量滴定調整方案分析，組間比較差異無統計學意義（P=0.087）（表7）。

表6 兩組間不良反應嚴重程度

表7 對藥物的措施（兩組間不良反應對鎮痛用藥的影響）

2.4 滿意度調查

受試者評價中，納入可評估的患者81 例。試驗組滿意及非常滿意比例為90.48%，對照組為84.61%，兩組間滿意度比較差異無統計學意義（P=0.134，表8）；研究者評價中，可納入可評估的患者78 例。試驗組滿意及非常滿意比例為90.24%，對照組為86.48%，兩組間滿意度比較差異無統計學意義（P=0.298，表9）。

表8 兩組間滿意度比較-受試者評價

表9 兩組間滿意度比較-研究者評價

2.5 生存質量

結果顯示，在基線，試驗組與對照組在各維度及整體生活質量比較差異均無統計學意義（P>0.05）；8天后的組間比較也得到類似的結果（P>0.05）（表10）。

表10 兩組間生活質量比較

3 討論

癌痛應采取規范化、個體化治療的原則。根據患者的病情和身體狀況，采用各種治療方法，及早、充分、持續、有效地消除疼痛，預防和控制藥物不良反應，減輕患者可能產生的心理負擔和障礙，達到優化患者生存質量的目的[8]。

早期鎮痛可以增加患者的疼痛閾值，從而減少患者的疼痛感知，獲得更好的疼痛緩解[9-10]。在及早鎮痛的合理實施中，癌痛治療第1 天尤為關鍵。療效迅速穩定的滴定可以減輕患者的疼痛癥狀、增加患者對后續治療的信心、增加患者對醫務人員的信任度、增加患者對抗腫瘤治療的依從性、縮短住院時間[11-12]。

鹽酸羥考酮緩釋片給藥1 h 內快速鎮痛，持續鎮痛長達12 h，血藥濃度穩定，與傳統即釋嗎啡相比效果相近、安全可靠，但是在持續平穩鎮痛等多方面具有優勢，可作為首選鎮痛藥物。對于鹽酸羥考酮緩釋片為背景的12 h 滴定的可行性，既往有國內的學者已進行了初步的探索。易基群等[13]的研究中，納入48例中重度癌痛患者，根據疼痛控制情況，在12 h、24 h進行鹽酸羥考酮緩釋片劑量調整。結果顯示，經過中間12 h 的評估和劑量調整，95.8%患者在24h 完成滴定，疼痛評分降到3 分以下。1 、12 、24 h 疼痛明顯緩解率分別為66.7%、77.1% 和95.8%。曾娟紫等[14]的研究中，納入42 例重度癌痛患者，根據患者疼痛控制情況和爆發痛情況于12 h 和24 h 調整鹽酸羥考酮緩釋片的劑量，24 h 疼痛緩解率達到73.8%，不良反應以消化道癥狀為主。以上兩項研究結果顯示鹽酸羥考酮緩釋片在中重度癌痛患者中的滴定具有快速、有效的優勢。另外有研究[7]回顧性分析了鹽酸羥考酮緩釋片12 h 調整劑量治療中重度癌痛的療效及安全性。結果顯示，相對于24 h 調整劑量治療組，12 h 調整劑量組可明顯提高24h 和48 h 疼痛緩解率，并且明顯改善患者生存質量，且安全性良好。Liang 等[15]的一項研究評估了12 h 阿片劑量調整方案的安全性和有效性，并進一步比較了方案中緩釋羥考酮和即釋嗎啡的安全性和療效。其研究發現12 h 劑量調整快速鎮痛滴定具有良好的早期鎮痛效果，伴有輕度不良反應，而且基于羥考酮緩釋片的快速滴定方法可以更好地降低NRS 評分，減少爆發痛發作，增強患者對后續治療的信心，提高生活質量。

本研究為多中心、隨機、對照試驗，在既往研究結果的基礎上，首次前瞻性探索鹽酸羥考酮緩釋片為背景12 h 調整方案的有效性及安全性。結果顯示，在中重度癌痛患者應用鹽酸羥考酮緩釋片為背景的滴定方案中，補救鎮痛方面，相對于24 h 滴定方案，12 h 滴定方案的補救鎮痛次數顯著減少（P<0.001），并延續至72 h；同時，補救鎮痛劑量的組間比較也呈現類似的結果（P<0.01），且維持較高的鎮痛緩解率和鎮痛滿意度，安全性良好。在回顧性研究中，12 h 滴定組相對于24 h滴定組在第1 天處理爆發痛的即釋嗎啡總劑量顯著性減少（P=0.046）相符。該優勢可體現為醫護人員及患者滿意度的提高。較少的補救鎮痛對于醫患均有更好的治療體驗，可減少醫護人員的工作負擔，保障規范化的癌痛評估、隨訪、干預過程。

既往研究報道羥考酮緩釋片背景用藥輔以嗎啡即釋片背景滴定，疼痛控制率為73.8%～95.8%[13-14]。本研究中，兩組患者在治療24 h 后，均保持較高的疼痛緩解率并維持。相對于24 h 滴定，12 h 調整在24 h的疼痛緩解率體現了數值上的優勢，但差異無統計學意義，這與既往類似研究存在一定的差異。原因可能包括以下兩個方面。首先，本研究納入的患者樣本量偏小，未能體現出具有統計學差異的優勢；其次對中度和重度疼痛的患者均10 mg 鹽酸羥考酮緩釋片起始給藥，未能進行區分給藥。平均NRS 評分4.59±0.77 說明大部分患者為中度疼痛，10 mg 鹽酸羥考酮緩釋片起始給藥可以有效緩解疼痛。

阿片類藥物的不良反應很常見，主要包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認知障礙、呼吸抑制等[8]。因此，需要重視阿片類藥物的不良反應，更需要積極預防和處理阿片類藥物的不良反應，使療效與不良反應平衡，患者獲益最大化。本研究中，兩組患者主要不良反應類型為便秘、惡心、嘔吐、頭暈，大多數為輕中度，且對于鎮痛藥物應用影響小，試驗組無患者因不良反應中斷用藥，對照組有3 例患者因不良反應中斷用藥。不良反應的總頻次方面，對照組多于試驗組。可能的原因是由于對照組治療過程中更多的補救鎮痛劑量，造成即釋嗎啡在體內血藥濃度增加，從而出現更多的阿片類藥物不良反應。

本研究局限性：1）樣本量較小 在這種情況下，有效的干預可能產生陰性結果。期待更大樣本量的多中心隨機對照研究。 2）較短的隨訪時間，72 h。3）隨機入組前的篩選：補救鎮痛1 次以上者進入隨機分組。此種篩選模式可能會漏掉那些出現爆發痛而未報告或者本身存在持續性中重度以上疼痛而未報告的患者。