預防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復發(fā)藥物的研究進展

李淑妍

（南京醫(yī)科大學康達醫(yī)學院，江蘇 連云港 222000）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是指有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔以外的部位種植、生長的一種婦科疾病[1]。育齡女性是此病的高發(fā)群體。此病患者的主要臨床表現(xiàn)為下腹部疼痛、月經(jīng)紊亂、不孕、性交疼痛等。現(xiàn)階段，臨床上治療EMS 的方法有藥物療法和手術(shù)療法。無論是對此病患者進行手術(shù)治療還是藥物治療，都不能絕對防止其病情復發(fā)。有報道稱，在對EMS 患者進行手術(shù)后，對其實施相應的藥物治療，有助于降低其病情的復發(fā)率。預防此病患者術(shù)后病情復發(fā)的藥物主要有口服避孕藥（Oral contraceptives，OC）、孕激素類藥物、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素衍生物等。本文主要是總結(jié)導致EMS 患者術(shù)后病情復發(fā)的相關因素，并就術(shù)后采用以上五類藥物預防患者病情復發(fā)的可行性進行綜述。

1 導致EMS 患者術(shù)后病情復發(fā)的相關因素

EMS 常發(fā)生于育齡女性。為保留育齡患者的生育功能，多對其進行保守性手術(shù)。而進行保守性手術(shù)易出現(xiàn)殘留病灶，從而可導致術(shù)后患者的病情復發(fā)。有報道稱，接受保守性手術(shù)的EMS 患者術(shù)后1 年內(nèi)病情的復發(fā)率為15%～33%，術(shù)后5 年內(nèi)病情的復發(fā)率高達36%～57%[2]。目前，臨床上主要是通過進行體格檢查、影像學檢查和血清學檢查等診斷復發(fā)性EMS。若此病患者術(shù)后盆腔陽性癥狀再次出現(xiàn)，進行B 超檢查發(fā)現(xiàn)新的子宮內(nèi)膜異位病灶，且血清糖類抗原125（Carbohydrate antigen125，CA125）的水平恢復正常后再次升高，即可診斷其病情復發(fā)[3]。有報道稱，導致EMS 患者術(shù)后病情復發(fā)的危險因素可能是其有痛經(jīng)史、合并有子宮腺肌病、陰道后穹窿有觸痛結(jié)節(jié)、術(shù)后美國生殖醫(yī)學協(xié)會EMS 分期高等，而年齡大、術(shù)后妊娠及術(shù)后用藥是預防EMS 患者術(shù)后病情復發(fā)的保護因素[2,4]。

2 預防EMS 術(shù)后復發(fā)的藥物

2.1 OC

OC 是預防EMS 術(shù)后復發(fā)的一線藥物。此類藥物能選擇性地與孕激素受體結(jié)合，減少促卵泡生成激素及促黃體生成激素的分泌量，使機體的雌激素維持在低水平狀態(tài)，進而達到促使EMS 微小病灶萎縮退化的目的。媽富隆（去氧孕烯炔雌醇片）是其中的代表藥物。有報道稱，對EMS患者進行手術(shù)后，采用復方OC 連續(xù)性給藥方案對其進行治療的效果優(yōu)于采用周期性給藥方案進行治療的效果[5]。劉欣[6]研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后短期單獨應用GnRH-a 相比，術(shù)后短期應用GnRH-a 聯(lián)合長期應用OC 能顯著降低EMS 患者病情的復發(fā)率。此外，OC 的不良反應較少，因此EMS 患者術(shù)后可長期使用此類藥物，直到其有生育需求（停藥后其即可恢復生育功能）。為預防EMS 術(shù)后復發(fā)，臨床上推薦讓患者連續(xù)服用OC 至少一年，或聯(lián)用GnRH-a 對患者實施長期序貫治療。

2.2 孕激素類藥物

臨床上常用的孕激素類藥物主要分為口服孕激素和曼月樂（即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)）。口服孕激素屬于EMS的一線治療藥物，而曼月樂屬于EMS 的二線治療藥物。臨床上常用的口服孕激素包括炔諾酮、甲地孕酮和甲羥孕酮等。此外，地諾孕素作為一種新型的口服孕激素在預防EMs 術(shù)后復發(fā)方面的效果顯著。一項Meta 分析顯示，用地諾孕素預防EMs 術(shù)后復發(fā)的效果優(yōu)于米非司酮，其在緩解患者腹部疼痛方面的療效較曼月樂好[7]。但地諾孕素價格昂貴，與療效不成正比，因此其臨床應用受到一定的限制。曼月樂是一種宮內(nèi)節(jié)育器，在放入宮腔后可穩(wěn)定、持續(xù)地釋放左炔諾孕酮，使宮腔內(nèi)的孕激素始終保持在較高的水平，進而可達到抑制子宮內(nèi)膜生長的作用。曼月樂引起的主要不良反應為陰道不規(guī)則流血。Deborah 等[8]研究表明，曼月樂能改善EMS 患者的痛經(jīng)和慢性盆腔疼痛評分，其臨床推薦使用周期為5 年。

2.3 GnRH-a

GnRH-a 可通過特異性結(jié)合GnRH-a 受體調(diào)節(jié)下丘腦-垂體- 卵巢軸的功能，抑制垂體分泌促卵泡生成激素和促黃體生成激素，降低雌激素、孕激素等相關類固醇激素的合成，促使異位的子宮內(nèi)膜萎縮、退化，繼而可達到預防EMS 術(shù)后復發(fā)的目的。呂艷紅等[9]對195 例接受保守性手術(shù)后的EMS 患者采用GnRH-a 連續(xù)治療3 ～6 個月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后應用GnRH-a 可在一定程度上降低患者病情的復發(fā)率，但治療后患者不良反應的發(fā)生率較高（達到69.17%）。其不良反應以潮熱盜汗、失眠乏力、陰道出血等為主，這些不良反應常同時出現(xiàn)。GnRH-a 是臨床上治療EMS 的二線藥物，此類藥物不應連續(xù)使用超過6 個月。

2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表藥物為米非司酮。米非司酮具有抗糖皮質(zhì)激素活性和抗孕激素的作用，可通過與孕激素競爭受體抑制卵巢的功能及卵泡的發(fā)育，致使雌激素的水平降低，最終導致異位的子宮內(nèi)膜萎縮壞死。另外，使用米非司酮期間患者體內(nèi)卵泡期雌激素的水平相對穩(wěn)定，不會引起嚴重的雌激素缺乏癥狀。米非司酮能縮短月經(jīng)期，改善月經(jīng)量過多和月經(jīng)紊亂的癥狀，因此可與曼月樂聯(lián)用以減少曼月樂放置后導致的陰道不規(guī)則流血[10]。有研究顯示，不同劑量的米非司酮在抑制子宮內(nèi)膜增生方面的療效無顯著差異，而使用低劑量的米非司酮可顯著降低患者不良反應的發(fā)生率[11]。除米非司酮外，第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑巴多昔芬在促進EMS 大鼠異位子宮內(nèi)膜體積縮小方面也具有良好的效果[12]，但該藥目前尚處于動物實驗階段。

2.5 雄激素衍生物

孕三烯酮是臨床上常用的雄激素衍生物。此藥可抑制女性排卵，能在一定程度上抑制殘余異位子宮內(nèi)膜的增生，但其療效與GnRH-a、曼月樂、米非司酮等相比無明顯優(yōu)勢[13-15]。有報道稱，相較于口服孕三烯酮，使用媽富隆或諾雷得（醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑）預防EMS 術(shù)后復發(fā)的安全性更高[16]。孕三烯酮在國外應用較少，但國內(nèi)臨床上仍在使用。達那唑（又名丹那唑）屬于乙炔睪丸酮衍生物，是人工合成的雄激素，具有抗雌激素及蛋白質(zhì)同化的作用。但此藥易引起體重增加、痤瘡、多毛癥和其他雄激素性不良事件，故隨著GnRH-a 的上市，此藥在臨床上的應用明顯減少[17]。

3 小結(jié)

OC、孕激素類藥物、GnRH-a、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素衍生物等藥物可通過抑制雌激素的分泌有效地抑制異位子宮內(nèi)膜的生長，且已被證實能不同程度地預防EMS 術(shù)后復發(fā)[18]。但具體如何選擇用藥方案還需考慮藥物成本、患者的臨床癥狀及生育需求等，根據(jù)每個患者的實際情況為其采取個體化、規(guī)范化的治療方案，以最大限度地提高其療效，降低其術(shù)后病情的復發(fā)率及不良反應的發(fā)生率。此外，目前臨床上常用的預防EMS 術(shù)后復發(fā)的藥物存在用時有效、停藥后患者病情易復發(fā)的問題。故如何安全、有效地預防EMS 術(shù)后遠期復發(fā)，仍有待于臨床上不斷探索和研究。