免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒支氣管哮喘的研究進(jìn)展

夏昕祁

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 蘇州 215025）

支氣管哮喘主要是由支氣管中存在大量炎癥細(xì)胞引發(fā)的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病。小兒是此病的高發(fā)人群。在支氣管哮喘發(fā)病的初期，很難發(fā)現(xiàn)患兒的支氣管出現(xiàn)病理改變。隨著支氣管哮喘患兒病情的發(fā)展，其會(huì)出現(xiàn)肺氣腫、肺泡膨脹等體征。支氣管哮喘持續(xù)加重可危及患兒的生命。支氣管哮喘患兒的年齡通常較小，其治療期間的依從性通常較差[1-2]。引發(fā)支氣管哮喘的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制是TH1、TH2 細(xì)胞功能失調(diào)。早在100 年前，特異性免疫療法就被提出應(yīng)用于小兒支氣管哮喘的治療中。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘的發(fā)生是嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophils）、T 細(xì)胞等炎性細(xì)胞共同參與的結(jié)果。TH1 細(xì)胞主要分泌白介素-12、白介素-2 等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，在誘發(fā)器官特異性自身免疫病、器官移植排斥反應(yīng)、抗感染免疫中可起到重要的調(diào)節(jié)作用。TH2 細(xì)胞主要分泌白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素-10、白介素-13，主要調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)，在誘發(fā)過敏反應(yīng)中起著決定性的作用。免疫調(diào)節(jié)劑在小兒支氣管哮喘治療中的作用顯著，并且得到臨床上的普遍認(rèn)可。本文主要是分析用免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒支氣管哮喘的作用機(jī)制，以期為此藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 小兒支氣管哮喘的概述

臨床上將小兒支氣管哮喘分為混合型支氣管哮喘、外源性支氣管哮喘、內(nèi)源性支氣管哮喘三種類型。由細(xì)菌和病毒引起的支氣管哮喘屬于內(nèi)源性支氣管哮喘。此類型的支氣管哮喘是由非過敏反應(yīng)引起的。外源性支氣管哮喘患兒與過敏原接觸后，其機(jī)體處于一個(gè)過敏的狀態(tài)。當(dāng)其再次接觸過敏原后，其體內(nèi)的特異性抗體可與游離過敏原發(fā)生特異性結(jié)合，導(dǎo)致其支氣管黏膜釋放血小板活化因子、嗜酸白細(xì)胞趨化因子等細(xì)胞因子，從而可使其發(fā)生氣管黏膜刺激征、平滑肌痙攣[3]。混合型支氣管哮喘具有內(nèi)源性支氣管哮喘和外源性支氣管哮喘的共同特點(diǎn)。支氣管哮喘患兒發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、喘息等癥狀，清晨和夜間是此病的多發(fā)時(shí)間段。支氣管哮喘患兒在發(fā)病的初期，其病情來去速度較快，不需要進(jìn)行干預(yù)，其臨床癥狀可以自行緩解。隨著支氣管哮喘患兒病情的進(jìn)展，其呼吸困難的癥狀可明顯加劇，部分患兒可出現(xiàn)臉色蒼白、心跳加速甚至窒息等臨床癥狀。臨床上對(duì)支氣管哮喘患兒主要是進(jìn)行藥物治療，使用的藥物包括激素、免疫調(diào)節(jié)劑、茶堿類藥、酮替芬、抗膽堿藥、白三烯受體拮抗劑、β2受體激動(dòng)劑等。其中，免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)支氣管哮喘患兒的免疫功能，激活其機(jī)體的免疫細(xì)胞，提升其免疫力，以此來達(dá)到治療支氣管哮喘的目的。經(jīng)過臨床研究證實(shí)，采用免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒支氣管哮喘，不僅可以有效地緩解患兒的臨床癥狀，還能提高其肺功能[4]。

2 免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒支氣管哮喘的作用機(jī)制

2.1 微生物制劑

2.1.1 卡介苗 卡介苗（Bacillus Calmette Guerin vaccine，BCG）是由減毒牛型結(jié)核分枝桿菌制成的活菌苗，是臨床醫(yī)學(xué)中最早被認(rèn)為可以預(yù)防支氣管哮喘的疫苗。研究發(fā)現(xiàn)，BCG 能夠避免支氣管哮喘患兒的氣道重塑，對(duì)于TH2 細(xì)胞的免疫應(yīng)答具有一定的抑制作用，還可以促進(jìn)TH1 細(xì)胞的應(yīng)答，有利于調(diào)節(jié)TH1/TH2 細(xì)胞的功能。但大量的臨床研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接種BCG 和不接種BCG 的兒童其支氣管哮喘的發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 多糖類藥物 多糖是指含有十個(gè)以上的單糖、通過糖苷鍵連接形成的聚合物及衍生物。多糖類藥物在抗腫瘤、抗氧化、調(diào)血脂、降血糖、抗輻射、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)中具有重要的作用。現(xiàn)階段，卡介菌多糖、香菇多糖是臨床上較為常用的多糖類免疫調(diào)節(jié)劑。有研究指出，卡介菌多糖可以改善中度支氣管哮喘患兒的各項(xiàng)肺功能指標(biāo)，減少其他藥物的使用量，抑制氣道的炎癥反應(yīng)[5]。

2.1.3 泛福舒 泛福舒是由肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）、綠色鏈球菌（Gren streptococcus）、 肺 炎 克 雷 伯 菌（Klebsiella pneumoniae）、臭鼻克雷伯氏菌（Klebsiella stinknosus）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、腦膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）組成的溶解物，具有抑制樹突狀細(xì)胞成熟的作用，可以抑制炎性因子的生成，具有免疫調(diào)節(jié)的作用。用泛福舒對(duì)支氣管哮喘患兒進(jìn)行治療，可有效地調(diào)節(jié)其外周血單個(gè)核細(xì)胞中磷脂酰肌醇3- 激酶、核因子-кB、轉(zhuǎn)錄激活蛋白1 蛋白的表達(dá)及外周血中嗜酸性陽(yáng)離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞的水平，從而改善此病患兒的臨床癥狀，緩解其病情。

2.2 生物制劑

2.2.1 TH2 受體拮抗劑 TH2 細(xì)胞增多是引發(fā)支氣管哮喘的重要原因。人源化抗白介素-4 單克隆抗體、抗白介素-5 單克隆抗體是臨床上較為常用的TH2 受體拮抗劑[6]。讓支氣管哮喘患兒吸入單克隆抗體，能夠抑制其氣道重塑，減輕其氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，為支氣管哮喘患兒使用抗白介素-9 單克隆抗體進(jìn)行治療，可以增加此病患兒呼氣的容積，降低其病情急性發(fā)作的頻率，具有一定的安全性。

2.2.2 TH1 細(xì)胞因子 TH1 細(xì)胞能夠分泌白介素-12 等細(xì)胞因子，可抑制TH0 向TH2 分化，促進(jìn)TH0 向TH1 分化，因此可以使用TH1 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)TH1/TH2 細(xì)胞之間的平衡。使用TH1 細(xì)胞因子對(duì)支氣管哮喘患兒進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，可以更好地緩解其氣道的炎癥反應(yīng)。

2.2.3 抗免疫球蛋白E 單克隆抗體 大量研究認(rèn)為，免疫球蛋白E 水平升高是引發(fā)支氣管哮喘的重要原因。免疫球蛋白E 抗體可通過與肥大細(xì)胞表面受體相結(jié)合來激活肥大細(xì)胞，從而引發(fā)一系列的過敏反應(yīng)。臨床上應(yīng)用抗免疫球蛋白E 單克隆抗體治療支氣管哮喘，可以降低此病患兒的住院率，降低其糖皮質(zhì)激素的使用劑量，改善其臨床癥狀，提升其生活質(zhì)量。還有報(bào)道指出，采用免疫球蛋白E 單克隆抗體對(duì)中、重度支氣管哮喘患兒進(jìn)行治療，可以減少其病情急性發(fā)作的次數(shù)。

2.2.4 丙種球蛋白 丙種球蛋白（Gamma globulin）中的主要成分是免疫球蛋白G。免疫球蛋白G 是機(jī)體抗感染免疫的主力抗體。為支氣管哮喘患兒定期注射丙種球蛋白，可以降低其病情的復(fù)發(fā)率。為支氣管哮喘患兒注射丙種球蛋白，可以為其機(jī)體補(bǔ)充多種抗體，并且可以預(yù)防感染。但是丙種球蛋白的價(jià)格較高，且其屬于血液制品，使用時(shí)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 化學(xué)合成劑

2.3.1 匹多莫德 匹多莫德（Pidotimod）是一種人工合成的免疫刺激調(diào)節(jié)劑。此藥的主要成分是吡酮莫特。吡酮莫特可通過刺激非特異性自然免疫與細(xì)胞免疫而產(chǎn)生效用。此藥可提高巨噬細(xì)胞的吞噬活性，對(duì)自然殺傷細(xì)胞具有一定的激活作用，并可抑制T 細(xì)胞比例失常。為支氣管哮喘患兒使用匹多莫德進(jìn)行治療期間，患兒不會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。此藥具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2.3.2 轉(zhuǎn)移因子 轉(zhuǎn)移因子（Transfer factor）是一種具有生物特性的多肽物質(zhì)，是由細(xì)胞性免疫功能淋巴細(xì)胞生成，可以調(diào)節(jié)并提升機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，預(yù)防疾病發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移因子能夠降低支氣管哮喘患兒體內(nèi)白介素-4 的水平，減少其病情發(fā)作的頻次，還可以提升其治療的效果。轉(zhuǎn)移因子為小分子物質(zhì)，不易被胃蛋白酶、胃酸、胰蛋白酶分解。支氣管哮喘患兒服用轉(zhuǎn)移因子治療期間不會(huì)出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)，安全性較高，且藥效持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)。

3 討論

支氣管哮喘患兒的身體機(jī)能較差，治療的周期較長(zhǎng)，其病情易反復(fù)發(fā)作，選擇一種安全有效的方法對(duì)此病患兒進(jìn)行治療，對(duì)于改善其預(yù)后具有積極的作用。免疫調(diào)節(jié)療法是近年來新興的一種治療方法。雖然使用免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)支氣管哮喘患兒進(jìn)行治療可以取得較為理想的治療效果，但此法仍存在一些不足，具體是：1）有的免疫調(diào)節(jié)劑具有一定的毒副作用。2）有的免疫調(diào)節(jié)劑價(jià)格較貴，部分患兒在治療后會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)。3）有的免疫調(diào)節(jié)劑的半衰期較短，藥效持續(xù)的時(shí)間有限。在臨床治療中，需要結(jié)合支氣管哮喘患兒的實(shí)際情況為其規(guī)范使用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療，以降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高其治療的效果。