液體通氣治療急性呼吸窘迫綜合征研究進展

程志鵬，梁志欣

解放軍總醫院第一醫學中心 呼吸與危重癥醫學科，北京 100853

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) 是指各種肺內和肺外致病因素所導致的急性彌漫性肺損傷發展為急性呼吸衰竭。ARDS 發病機制主要是炎癥反應失衡引起肺泡上皮或內皮細胞損傷，富含蛋白質的滲出液進入肺泡，同時肺泡表面活性物質減少導致大量的肺泡塌陷[1-3]。病理生理學表現為順應性降低和通氣血流比例失調[4]。臨床表現為呼吸窘迫和難治性低氧血癥。ARDS 目前仍缺乏有效的治療措施，臨床上主要采用機械通氣肺保護策略和液體管理策略等[3,5]。自20 世紀60 年代開始，以全氟化碳(perfluorocarbon，PFC) 作為呼吸介質的液體通氣(liquid ventilation，LV) 成為治療ARDS 的研究方向之一。PFC 具有表面張力低、攜氧能力強(血液的兩倍)、物理/化學性質穩定等特點，是較為理想的呼吸介質。動物試驗表明，與傳統機械通氣相比，液體通氣具有許多優勢，如改善肺順應性和氧合功能、抗炎效應、體溫調節等[6-10]。盡管液體通氣治療ARDS 仍有諸多臨床問題需要解決，但其仍是非常有前景的ARDS 治療方法。現就液體通氣治療ARDS 的研究進展做一綜述。

1 液體通氣技術概述

液體通氣是以PFC 作為液態呼吸介質而進行的呼吸支持技術。常溫下PFC 為無色無味的透明液體，物理/化學性質穩定，與水、血液、脂類及其他介質不相溶。PFC 對O2和CO2具有很高的溶解度，表面張力低，全身吸收小[11]。研究顯示，在不同的肺損傷模型中，氟碳化合物具有改善氣體交換、肺順應性和肺組織結構等功能[12]，因此成為目前液體通氣較為理想的液態呼吸介質。

液體通氣技術的發展經歷了四個階段：

第一階段：液體通氣概念提出階段。1962 年Kylstra 等[13]將小鼠放入經氧合的平衡鹽水中，發現小鼠肺仍可進行氣體交換，最早提出了液體通氣的假設，但由于平衡鹽水溶解O2和CO2的能力不足，試驗動物常伴有CO2潴留，無法作為理想的呼吸介質。4 年后氟碳化合物問世，人們開始研究以PFC 為呼吸介質的液體通氣方式。

第二階段：完全液體通氣(total liquid ventilation，TLV) 研究階段。1976 年Shaffer 等[14]提出“完全液體通氣”方案，即在機械通氣時，將全肺充滿PFC，相當于潮氣量體積的PFC 被呼吸機泵入和泵出肺部，在每個呼吸周期中，充分氧合的PFC 將O2帶入肺內，同時將CO2排出體外。TLV設備要求高，需要特殊的液體呼吸機，PFC 用量也較大，費用昂貴，且對循環和呼吸功能的不良影響大，臨床應用受到限制。

第三階段：部分液體通氣(partial liquid ventilation，PLV) 研究階段。Norris 等[15]對TLV 方案進行簡化，提出“部分液體通氣”方案，即將一定量(小于功能殘氣量)PFC 注入肺內，然后連接傳統呼吸機進行機械通氣。PLV 設備要求不高，普通的呼吸機即可，且PFC 用量小，對循環不良影響也相對較小。但一項臨床試驗表明，PLV 并未改善ARDS 患者氣體交換及預后[16]。

第四階段：液體通氣新模式發展階段。在部分液體通氣基礎上，液體通氣技術進一步發展，對多種新的PFC 應用方式進行了創新研究，如：1)低溫液體通氣，將低溫PFC 注入肺內進行液體通氣；2)PFC 吸入液體通氣，將PFC 汽化吸入肺內以達到治療目的；3)PFC 腹腔注射，將PFC注入腹腔，經腹膜吸收發揮作用。現有的數據資料表明，這些液體通氣新模式在改善肺順應性和氧合功能、抗炎效應、體溫調節等方面取得了令人鼓舞的研究結果，很多研究者對此寄予厚望。

2 液體通氣對ARDS 治療作用

液體通氣治療ARDS 的研究主要集中在動物試驗，而臨床試驗相對滯后。ARDS 動物試驗表明，與傳統通氣方式相比，LV 在改善氣體交換、促進肺功能恢復和抗炎方面具有優勢[17-18]；并且低溫PFC 液體通氣還具有快速降低體溫、保護心腦等重要臟器的功能，可用于預防心臟驟停后再灌注損傷[19]。在臨床研究方面，有研究表明，對于患嚴重先天性膈疝的新生兒，PLV 相比傳統氣體通氣可能會更有效地改善氣體交換，且可能提供機械刺激(如壓力傳導) 促進新生兒肺生長[20]。但目前尚無充足的證據支持液體通氣用于新生兒、兒童和成人ARDS 的治療[16,21-22]。

2.1 完全液體通氣 TLV 的研究主要集中在呼吸參數的選擇，如潮氣量、初始注入劑量等。一項關于TLV 動物試驗表明，與高潮氣量(25 mL/kg)TLV 組相比，低潮氣量(6 mL/kg)TLV 組的小豬血漿炎癥介質IL-6 和IL-8 水平降低，IL-6 和IL-8 mRNA 表達也減少，而兩組氣體交換和血流動力學無明顯差異[23]。Sage 等[24]發現，與低潮氣量(10 mL/kg)TLV 組羊羔相比，高潮氣量(20 mL/kg)TLV 組羊羔血漿炎癥介質IL-6、TNF 等炎癥介質水平明顯偏低，而兩組血流動力學和血氣指標比較，差異無統計學意義。

Kohlhauer 等[25]提出一種新的TLV通氣方案，即以低于功能殘氣量(functional residual capacity，FRC)的PFC 液體注入肺內，在每個呼吸周期中使用專門的液體呼吸機輸入和移出相當于潮氣量體積的PFC。該方案通過幼豬、成年豬分別進行安全性和可行性論證，與常規機械通氣(conventional mechanical ventilation，CMV) 和傳 統TLV 相 比，其優勢在于可使肺內處于低灌注狀態，因此在整個通氣過程中保留了一部分肺泡儲備，肺內壓上升不明顯，不易發生氣壓傷，同時也利于呼吸功能恢復和肺內PFC 揮發。但該通氣策略在個體化評估FRC 容積以及潮氣量等參數的選擇、后期對血流動力學影響等方面均需要進一步研究。

目前TLV 研究主要集中在動物試驗，臨床研究少，原因可能是液體通氣機研發難度大，同時呼吸參數的設置也無法達成一致意見[26]。

2.2 部分液體通氣 Kacmarek 等[16]進行一項多中心隨機對照臨床試驗，將311 例ARDS 患者隨機分為三組，分別接受常規機械通氣(CMV，n=107)、高劑量PLV(20 mL/kg，n=105) 和低劑量PLV(10 mL/kg，n=99)。試驗結果表明，與CMV相比，PLV 組在脫機天數方面沒有明顯差異，反而更易引發氣胸、組織缺氧、低血壓等不良反應。Galvin 等[22]的一項Meta 分析也得出類似結果，即與CMV 組比較，PLV 組28 d 死亡率更高，脫機天數更少。在不良反應方面，PLV 組心動過緩的風險增加，低氧血癥、低血壓、氣壓傷和心力衰竭的風險增加但差異無統計學意義。

基于目前臨床研究，PLV 在改善患者氣體交換及預后方面并未顯著提高，反而增加了組織缺氧、氣胸等并發癥的風險，因此不推薦臨床常規應用。

2.3 低溫液體通氣技術 近年來，將低溫PFC 注入肺內進行液體通氣的研究較多。由于肺內血管豐富，低溫PFC 液體通氣可迅速降低體溫，減慢機體代謝，緩解心臟、腦、肺臟等多種臟器損傷。Wei 等[9]在油酸誘導的ARDS 犬模型試驗中發現，與CMV 組和常溫PLV 組(NPLV 組，36℃PFC 灌注，直腸溫度36℃～38℃)比較，低溫PLV組(HPLV 組，15℃ PFC 灌注，直腸溫度34℃～36℃)血漿和肺泡灌洗液中炎癥介質IL-6、TNF、MPO 和NF-κB 的表達顯著降低，同時抗炎介質IL-10 的表達增加，對氣體交換和血流動力學影響差異無統計學意義，從而體現出低溫聯合PLV 對肺保護作用。Rambaud 等[10]的研究也得出了相同結論。

低溫液體通氣治療ARDS 在動物模型上取得了令人振奮的成果，但目前還缺乏相應的臨床研究，并且低溫液體通氣也面臨一些亟待解決的問題，如最溫度選擇、低溫液體通氣維持時間、相關不良反應等。

2.4 PFC 霧化或汽化吸入 Spieth 等[27]認為PFC汽化通氣技術可明顯改善肺非重力依賴區損傷，可作為急性肺損傷的輔助治療手段。Bleyl 等[28]進行油酸誘導羊肺損傷的動物試驗，與對照組相比，PFC 汽化吸入可明顯改善羊的氧合功能和肺功能。動物試驗結果令人欣喜，但目前缺乏相關臨床研究，未來還需要大樣本臨床試驗驗證。

沖擊傷導致的急性肺損傷在戰場環境及日常生活中較常見，死亡率高，目前仍缺乏有效的治療措施[29]。近期的一項動物試驗為該類肺損傷的救治提供了新思路。研究發現，PFC 汽化吸入可以減輕沖擊傷所致的急性肺損傷，可能機制是PFC 下調炎癥介質，如IL-6、TNF-α、MDA、SOD活性，同時還抑制MAPK/NF-κB 和Nrf2 蛋白的表達，抑制細胞凋亡[30]。由于這是國內外首次采用PFC 蒸汽吸入治療沖擊性肺損傷的試驗，具體治療效果還需要更多動物研究和臨床試驗確認。

PFC 汽化或霧化吸入操作相對簡單，且PFC用量較小，費用可控，極具臨床應用前景。在動物試驗中，PFC 霧化或汽化吸入有助于改善肺損傷。而臨床研究的報道較少，主要是由于PFC 治療ARDS 機制尚未完全闡明，PFC 蒸汽吸入壓力、濃度、劑量等參數有待進一步研究。

2.5 PFC 腹腔注射 與以上的通氣方式比較，腹腔注射PFC 是一種新型的給藥方式，不需要建立人工氣道便可以將PFC 導入體內，創傷較小，同時可以對不需要機械通氣的早期ARDS 患者進行干預。Nader 等[31]發現腹腔注射FC-77 后5 h 可降低ALI 大鼠肺泡蛋白滲出、髓過氧化物酶活性及中性粒細胞在肺內的浸潤程度，提示腹腔注射PFC 可能具有抑制炎癥反應的作用。目前還沒有PFC 腹腔注射的臨床試驗，且PFC 的運用也存在諸多問題，如腹腔注射給藥后血液中濃度相對較低、藥物作用有限、給藥途徑不適用于臨床、PFC 腹腔注射不良反應的研究較少等。

3 液體通氣治療ARDS 相關機制研究

液體通氣可在一定程度上緩解肺部炎癥，糾正病理生理紊亂，改善氧合及肺順應性，可能的機制如下。

3.1 抗炎作用 研究表明PFC 可穩定細胞膜，抑制炎癥細胞的遷移、活化，降低炎癥介質和細胞因子的表達，從而控制炎癥反應[17]。已經發現多種miRNA 參與ALI/ARDS 發展過程，具有調節炎癥反應的作用，如miRNA-92a、miRNA-34a、miRNA-326、miRNA-17、miRNA-93、miRNA-27a等[32-38]。鑒于miRNA 在ARDS 發病過程中的重要作用，對miRNA 進行干預有可能成為防治 ARDS的新策略。有研究發現PFC 可通過微小RNA 發揮抗炎作用，PFC 可以增加LPS 誘導A549 細胞miRNA-17-3p 表達，并且通過miRNA-17-3p 抑制細胞間黏附分子-1 表達，從而抑制炎癥[39]。

3.2 改善通氣血流比例 PFC 作為液態呼吸介質進入肺泡，消除了肺泡表面液-氣界面，建立起了液-液界面，降低了肺泡表面張力，同時在通氣過程中，PFC 的液體壓力對肺泡起到了支撐擴張的作用，二者共同作用使塌陷的肺泡復張，增大肺泡通氣量[18]。另外，在通氣過程中，由于PFC 密度大于水，會沉積在肺重力依賴區。而肺的非重力依賴區是液體通氣的主要區域，通氣時沉降在肺重力依賴區的PFC 壓迫該區血管，使血流轉向通氣良好區域(非重力依賴區)，從而改善肺通氣血流比例，促進氣體交換[6]。

3.3 清除肺泡壞死物質 液體通氣還可以有效清除肺泡內滲出物和壞死組織，該過程不會干擾表面活性物質的生成和功能。液體通氣過程中，PFC 液循環往返于氣管和肺泡，可對肺泡和氣管進行清洗，將肺泡內的滲出物和壞死物質清除，同時不影響氣體交換[40-41]。

3.4 保護肺泡重要細胞 在ARDS 發展過程中，肺泡上皮細胞和肺毛細血管內皮細胞的損傷是重要的病理環節，因此保護上述兩種細胞在ARDS治療過程中具有重要意義。體外試驗表明，PFC可保護肺泡上皮細胞和肺毛細血管內皮細胞，避免炎癥損傷[42-44]。

4 結語

經過多年研究，液體通氣技術在動物試驗方面獲得較為理想的效果，但臨床研究結果并不能令研究者滿意。其可能原因：1)動物模型致病因素單一，操作方便，而臨床患者病情復雜，干擾因素明顯增多；2) 動物試驗觀察時間短，通常1～3 d，而臨床試驗觀察時間長，通常觀察到28 d以上，不排除觀察時間長短對研究結果造成影響。但筆者認為，基于已經發表的研究資料，液體通氣，尤其是液體通氣新模式，對于ARDS 的治療而言仍然值得期待。今后的主要發展方向可能會集中于：1)PFC 確切的作用機制研究；2)更適合液體通氣的呼吸機及和通氣模式的創新；3)大樣本量的多中心臨床研究。

液體通氣技術在不斷優化，低溫、吸入液體通氣技術和其他新技術的研究仍在不斷探索開展，期待更多高級別循證醫學證據的研究成果出現，為液體通氣的臨床應用提供更多研究基礎和數據支持。