膀胱癌根治與盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)量研究進(jìn)展

曾 琳，高 林，陳凱琪，魏 強(qiáng)

1 南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（南方醫(yī)院），廣東廣州 510515；2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 泌尿外科，廣東廣州 510515

膀胱癌是發(fā)生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是全身十大常見(jiàn)腫瘤之一[1-3]。對(duì)于侵犯肌層的膀胱癌，盆腔和髂血管旁淋巴結(jié)清掃是外科手術(shù)治療的必須環(huán)節(jié)。起初膀胱癌患者外科治療只切除膀胱本身，未做任何淋巴結(jié)清掃及腫瘤擴(kuò)大切除，但在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)患者手術(shù)后生存率很低。以往研究表明淋巴結(jié)清掃對(duì)其他腫瘤患者的生存與預(yù)后有影響[4-5]。目前，膀胱癌患者行盆腔淋巴結(jié)清掃(pelvic lymph node dissection，PLND)的數(shù)量沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中膀胱癌淋巴結(jié)清掃的范圍規(guī)定為腹股溝淋巴結(jié)和盆腔淋巴結(jié)，該范圍較大且沒(méi)有明確的分類。本研究擬對(duì)根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC) 聯(lián)合PLND 的研究進(jìn)行綜述，以期總結(jié)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、陽(yáng)性淋巴結(jié)密度 (lymph node density，LND)對(duì)預(yù)后的影響，為后續(xù)各種清掃方案及淋巴結(jié)清掃數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)化研究奠定基礎(chǔ)。

1 三種盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)

RC 聯(lián)合PLND 是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)術(shù)式，但目前淋巴結(jié)清掃術(shù)的清掃范圍尚存在爭(zhēng)議。現(xiàn)階段認(rèn)為淋巴結(jié)的清掃范圍可分為三類。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology，EAU) 2020 年發(fā)布的指南中三種PLND的清掃范圍如下：1)標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃(standard pelvic lymph node dissection，s-PLND)，清掃至髂總動(dòng)脈分叉處的淋巴結(jié)。2)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(extended pelvic lymph node dissection，e-PLND)，清掃至主動(dòng)脈分叉處的淋巴結(jié)，包括骶前淋巴結(jié)。3)超擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(super-extended pelvic lymph node dissection，se-PLND)，清掃至腸系膜下動(dòng)脈的水平[6]。

多項(xiàng)研究表明，e-PLND 較s-PLND 可獲得更多的益處。Dhar 等[7]回顧研究了658 例患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受s-PLND 和e-PLND 患者的5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)分別為23%和57%(P＜0.000 1)，總生存率(overall survival，OS)分別為26% 和56%(P=0.002 1)，而在淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中，接受e-PLND 對(duì)生存期的提升更加明顯。值得注意的是，最近一項(xiàng)前瞻性多中心研究表明，e-PLND 較s-PLND 在RFS 和OS 等生存指標(biāo)上有優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。還需要大樣本多中心的臨床研究來(lái)探討二者之間是否存在生存期差異。

一項(xiàng)包含440 例病例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PLND 手術(shù)質(zhì)量存在較大差異[9]。因此，一些研究者希望通過(guò)規(guī)范淋巴結(jié)清掃的數(shù)量來(lái)保證淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)質(zhì)量[10]。除此之外，韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，僅切除的淋巴結(jié)數(shù)量是遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存的危險(xiǎn)因素，而清掃范圍既不是局部無(wú)復(fù)發(fā)生存的危險(xiǎn)因素，也不是遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存的危險(xiǎn)因素[11]。這些研究均表明淋巴結(jié)清掃數(shù)量比淋巴結(jié)清掃范圍更重要。

2 盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)目對(duì)預(yù)后的影響

目前已有多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者行RC 聯(lián)合PLND 時(shí)淋巴結(jié)清掃總數(shù)與患者預(yù)后相關(guān)[11-16]。2015 年，Siemens 等[12]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，未行PLND 與較低的OS 相關(guān)。2016 年Li 等[13]提出淋巴結(jié)清掃較多的患者OS、腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)和RFS 有生存優(yōu)勢(shì)。2020 年Lenis 等[14]提出在肌肉侵襲性膀胱癌患者中，每多切除5 個(gè)淋巴結(jié)，死亡率降低5%。Froehner 等[17]發(fā)現(xiàn)，切除的淋巴結(jié)總數(shù)從10 個(gè)增加至21 個(gè)時(shí)，其10 年生存率從32%提高至59%。淋巴結(jié)對(duì)預(yù)后的影響主要有以下原因：1)增加切除和檢測(cè)的淋巴結(jié)數(shù)目可以幫助患者更加準(zhǔn)確地進(jìn)行病理分期與分級(jí)[12-13]。2)準(zhǔn)確的分期可能誘發(fā)Will Rogers 效應(yīng)[18]，即相比隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，無(wú)任何隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移——即真正的N0患者表現(xiàn)出更好的腫瘤預(yù)后。3)未發(fā)現(xiàn)或未檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移灶被切除的可能性也會(huì)增加。4)相同清掃范圍中淋巴結(jié)數(shù)量較多的患者其免疫系統(tǒng)可能更強(qiáng)，預(yù)后更好[19]。

有研究表明，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)的概率與切除淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)[20]。但切除更多的淋巴結(jié)會(huì)增加圍術(shù)期發(fā)病率和手術(shù)時(shí)間，損傷鄰近內(nèi)臟、血管和淋巴腔，從而對(duì)預(yù)后有不利影響[20-22]。因此建立淋巴結(jié)清掃數(shù)目的最小值，可以在兼顧手術(shù)操作對(duì)預(yù)后影響的同時(shí)輔助患者腫瘤的分期和分級(jí)。Siemens 等[12]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)病例需要10～ 16 個(gè)淋巴結(jié)的閾值才能充分確定淋巴結(jié)的狀態(tài)。Choi 等[11]提出膀胱癌淋巴結(jié)清掃的截止值至少大于26。此外，也有許多報(bào)道發(fā)表了不同的截止點(diǎn)，如9、15、16 或25 個(gè)截止點(diǎn)[16,20,22]。但也有研究者認(rèn)為淋巴結(jié)清掃的最小數(shù)目應(yīng)根據(jù)術(shù)前淋巴結(jié)陽(yáng)性和陰性分為兩種。Herr 等[23]提出，術(shù)前顯示淋巴結(jié)陰性的患者需要摘除9 個(gè)或更多淋巴結(jié)，而術(shù)前顯示淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者需要摘除14 個(gè)以上淋巴結(jié)。

有部分研究認(rèn)為淋巴結(jié)清掃數(shù)目與預(yù)后無(wú)相關(guān)性。在一項(xiàng)回顧性研究中，作者根據(jù)淋巴結(jié)清掃的程度對(duì)患者進(jìn)行分組，并以0、8、10 和20 個(gè)淋巴結(jié)為分界點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)分界點(diǎn)上下的患者RFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為如果外科醫(yī)生遵守標(biāo)準(zhǔn)化的切除方案，則切除淋巴結(jié)計(jì)數(shù)對(duì)長(zhǎng)期生存無(wú)影響[24]。在已有研究中，關(guān)于清掃淋巴結(jié)計(jì)數(shù)的增加可以改善預(yù)后是否適用于任意分期的膀胱癌患者仍存在爭(zhēng)議。因此淋巴結(jié)清掃總數(shù)與膀胱癌患者預(yù)后的相關(guān)性仍需進(jìn)一步探討。

3 陽(yáng)性淋巴結(jié)與預(yù)后

陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量即在清掃出的淋巴結(jié)中病理結(jié)果呈陽(yáng)性的數(shù)量，依賴于切除的淋巴結(jié)數(shù)量。Moschini 等[20]研究表明，需要切除25、35 或45個(gè)淋巴結(jié)，才能有75%、90%或95%的概率檢測(cè)到1 個(gè)或多個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)。陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量與預(yù)后相關(guān)。Eapen 等[25]研究表明，陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量越多，膀胱癌術(shù)后的骨盆復(fù)發(fā)率越高。陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量大于1 是最重要的預(yù)后指標(biāo)，是估計(jì)5 年OS 或DFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

LND 指陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目占清掃淋巴結(jié)總數(shù)的百分比。提出LND 的概念是為了減少不同機(jī)構(gòu)間總淋巴結(jié)計(jì)數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LND 能更準(zhǔn)確地衡量淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的疾病負(fù)擔(dān)，特別是在檢查的淋巴結(jié)總數(shù)較少的情況下[26]。有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LND 是行RC 聯(lián)合PLND 膀胱癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立影響因素[15,27-29]。目前美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的分期系統(tǒng)已要求將LND 納入其中[30]。有研究也發(fā)現(xiàn)作為衡量PLND 的指標(biāo)，LND 與OS 和CSS 相關(guān)，是評(píng)估整體手術(shù)質(zhì)量的一個(gè)有效指標(biāo)[12]。

一般認(rèn)為，LND 較高的患者預(yù)后較差。2015年一項(xiàng)回顧性研究表明，高LND 預(yù)示較短的OS，且LND對(duì)OS和CSS均有預(yù)測(cè)作用[27]。Simone 等[31]的回顧性分析中提出預(yù)測(cè)CSS 的LND 臨界值為11% 和30%，LND＜12%、12%～30%和＞30% 的患者中位CSS 分別為71 個(gè)月、24 個(gè)月和11 個(gè)月，且已證實(shí)上述LND 臨界值是CSS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Lee 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在10%～35%LND閾值上，高LND患者較低LND 患者的生存質(zhì)量差，LND 值每增加5%，疾病特異性生存期(disease-specific survival,DSS)就會(huì)相應(yīng)降低，如LND ≤ 10%、＞15%和＞35%的患者5 年DSS 分別為61.9%、19.2% 和4.0%。作者最后提出LND 是一種可以將淋巴結(jié)陽(yáng)性患者分為不同預(yù)期生存組的有價(jià)值的工具。2015 年的一項(xiàng)包含3311 例淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的Meta 分析提出，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的膀胱癌患者，較高的LND與較差的DFS、DSS 和OS獨(dú)立相關(guān)[15]。2017 年一項(xiàng)回顧性研究中，LND 中位數(shù)為12.5%(1.6%～100%)。當(dāng)按LND 四分位數(shù)劃分時(shí)，隨著LND 增大，RFS 和OS 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

一項(xiàng)關(guān)于淋巴結(jié)送檢方式的研究發(fā)現(xiàn)，在陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目沒(méi)有增加的情況下，淋巴結(jié)切除數(shù)量的增多，會(huì)導(dǎo)致LND 降低[16]。因此，這一結(jié)果對(duì)LND 作為腫瘤學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)的有效性提出了質(zhì)疑，LND 可能不是一個(gè)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

對(duì)于局限于一側(cè)的膀胱腫瘤，是否只需要清掃患側(cè)淋巴結(jié)從而保留對(duì)側(cè)髂內(nèi)血管區(qū)域仍有待討論[33]。淋巴結(jié)分區(qū)清掃會(huì)對(duì)獲取淋巴結(jié)數(shù)目產(chǎn)生很大影響[34]。不同的外科醫(yī)生按照相同清掃方案清掃淋巴結(jié)時(shí)，切除淋巴結(jié)數(shù)目也有不同[35]。即使切除區(qū)域相同，不同外科醫(yī)生切除的淋巴結(jié)數(shù)量也存在差異[36]。

4 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前預(yù)測(cè)膀胱癌患者發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的模型準(zhǔn)確性較低[33,37]，建立簡(jiǎn)明有效、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型是非常有必要的。淋巴結(jié)計(jì)數(shù)相關(guān)指標(biāo)如淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)和LND 對(duì)預(yù)后均存在影響。確定一個(gè)統(tǒng)一的盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)目閾值可以給接受RC 聯(lián)合PLND 的膀胱癌患者帶來(lái)更多獲益。已有許多回顧性研究給出了淋巴結(jié)清掃數(shù)目的最小閾值，但不同研究提出的閾值差異較大，為了解決目前的爭(zhēng)議，造福膀胱癌患者，需要更具說(shuō)服力的多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。