腦小血管病致認知障礙的危險因素研究進展

張 薇，劉 會，張亞嵐，王滿俠

蘭州大學第二醫院，甘肅蘭州 730030

隨著社會人口老齡化的加劇，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)致認知障礙的發病率隨之升高。研究發現在CSVD致認知損傷的過程中，早期臨床癥狀隱匿且不典型，多數患者于疾病中晚期被發現，此時患者已經出現明顯的認知能力下降，有些甚至已經嚴重影響到正常生活。CSVD致病機制并不明確，可能與患者的年齡、生活習慣、基礎疾病、相關血漿標志物水平、炎癥等因素相關。這些相關因素的研究為探究CSVD致認知障礙的發病機制及治療靶點提供思路，也可以為臨床的早期診斷、治療及預防提供參考。

1 CSVD致認知障礙及其流行病學

CSVD是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合征[1]。核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是CSVD重要診斷方法，腔隙性腦梗死(lacunar infarctions，LIs)、腦白質變性(white matter degeneration of brain，WML)、腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMHs)、腦微出血(cerebral micro-bleeds，CMBs)、血管周圍間隙擴大(enlargement of perivascular space，VRS)等影像學表現為CSVD的主要診斷指標[2]。近年來多項研究發現上述影像學表現都與認知功能損傷有關[3-5]。

認知障礙是指認知功能的短暫和漸進下降，但不符合癡呆的診斷標準。研究發現，認知障礙至少先于50%的癡呆發作。認知障礙可以通過神經心理測試發現，但在日常生活中不易被發覺。認知功能減退不僅通過記憶的改變來衡量，而且還通過語言、知覺、抽象思維、判斷、計劃能力和注意力等來衡量。這點與癡呆不同，癡呆主要是智力的退化，包括記憶的下降及其他神經心理方面的改變[6]。

研究發現，血管性認知障礙是由認知正常到癡呆的連續過程[7]。如果早期不進行干預，病程進展到中后期，癥狀很難有較大緩解，最終癡呆就是不可避免的結果。有研究認為CSVD以及CSVD致認知障礙可能是血腦屏障通透性增加，從而致腦血管周圍間隙擴大，出現LIs、WML和CMBs等情況導致[8]，也有研究認為是顱內小穿支動脈的閉塞所導致[9]。目前尚無準確定論。

CSVD的發病率與年齡相關。在我國，認知障礙在≥65歲人群中的患病率約為8%，＞80歲人群為15%～20%，其中血管性認知障礙約占認知障礙的30%，而且約每5.3年增加一倍[6]。而CSVD引起的認知功能障礙可占血管性癡呆的36%～67%[1]。

2 CSVD認知障礙相關危險因素

2.1高血壓及血壓波動 大腦及其功能是高血壓引起器官損傷的早期靶點[10]。研究表明，高血壓會導致大腦微血管的結構改變，導致內皮功能障礙、血腦屏障通透性增加和腦血流調節失調，出現WML、LIs、CMBs等病變，進而影響認知功能，導致認知損傷[10-15]。高血壓還能加速動脈硬化的發展，使得高血壓患者腔隙性腦卒中、動脈粥樣硬化性血栓梗死、原發性腦出血和腦卒中復發的風險升高，而這些病變均與認知損害相關[13]。

CSVD患者的認知功能還與血壓波動密切相關，步行血壓的升高、平均脈沖壓力和血壓的下降均為CSVD患者認知損傷的危險因素。改善患者血壓管理將降低CSVD患者認知障礙的發生率[16]。有研究發現，日常收縮壓的變異性與CSVD記憶負擔相關，日常收縮壓的變異性增高會使血管壁承受更大波動的機械應力，導致內皮損傷、動脈硬化和缺血性低灌注，促進神經退行性改變，影響認知功能[11]。而夜間血壓下降的減少與LIs和WMHs的發展獨立相關，較高的血壓晨潮與CMBs的風險獨立相關[17]。在社區老年人中，家庭測量的直立性低血壓發作是CSVD的獨立危險因素。隨著家庭測量的直立性低血壓發作的增加，WMHs、LIs、CMBs和VRS的總數增加，可影響認知功能[18]。還有研究表明，24 h動態血壓的節律異常主要影響CSVD患者的記憶力、注意力、計算力、回憶力、視空間和執行力，對定向力、語言力、命名力、抽象概括力等影響不顯著[19]。

2.2血管硬化及血脂 動脈硬化通常被認為是心腦血管疾病的獨立預測因子。而CSVD正是腦內小血管病變引起的綜合征。研究證實，動脈硬化程度與認知障礙水平呈正相關，動脈硬化的特點是動脈血容量隨壓力的變化減少，是血管彈性和動脈順應性喪失的結果。動脈硬化和認知障礙關系的潛在機制可能與動脈搏動有關，因為大腦微循環有高流量、低阻抗的特點，更大的動脈搏動性會損害大腦微循環，從而引起與腦小血管疾病有關的各種現象，如WMHs、CMBs和LIs[20]。其中，頸動脈粥樣硬化主要與缺血性CSVD相關，即與WMHs和LIs相關，這些病變主要位于深部白質和基底節區[21]。

氧化應激和脂質氧化在血管性認知障礙的發展中也起著至關重要的作用，脂質過氧化可能影響神經元膜通透性，影響細胞功能并破壞膜結合受體和酶。由于多不飽和脂肪酸含量高，大腦可能特別容易受到氧化脂質損傷，進而影響認知功能。而高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白是動脈粥樣硬化的危險因素，也可能導致繼發于腦低灌注或栓塞的認知障礙[22]。在家族性高膽固醇血癥的研究中發現，持續升高的低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)可導致腦室周圍白質高強度病變[23]。在血脂與CSVD的聯系中，還可能存在性別差異。研究發現，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和載脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1，ApoA-1)水平與女性腦室周圍白質病變(periventricular white matter lesions，PVWMLs)和深部白質病變(deep white matter lesions，DWMLs)的嚴重程度呈負相關[24]。

2.3尿酸 Jiménez-Balado等[25]研究發現，腎功能的下降是因為微血管病變，而在腦損傷中可能有相同過程，二者相似的原因可能是由于共同的病因和危險因素。尿酸(uric acid，UA)是一種抗氧化劑和自由基清除劑，是嘌呤代謝的最終產物，可作為反映腎功能的指標之一。UA可增加內皮細胞活化和血小板黏附，與動脈粥樣硬化有關，是大動脈粥樣硬化發生的危險因素[26-27]。王學穎等[28]的研究顯示，CSVD患者外周血清UA水平明顯增高，且在輕度認知功能障礙患者中水平更高，提示UA可能參與CSVD患者輕度認知障礙的發生和發展。李衍芳等[29]的研究里同樣證實了UA水平升高是CSVD發生輕度認知障礙的危險因素，主要影響患者視空間、執行、記憶、語言能力。而在Verhaaren等[30]的研究中，血清UA水平還與腦萎縮、認知功能減退程度呈正相關。

2.4同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸，由蛋氨酸代謝產生，是甲硫氨酸循環的中間代謝產物。Hcy不能直接從食物中獲得，而是通過肝、腎等組織中的蛋氨酸代謝經過一系列甲基化反應而獲得。葉酸(folic acid，FOA)和維生素B12(vitamin B12，VitB12)是Hcy代謝的輔助因子，FOA和VitB12的缺失或異常可導致Hcy代謝紊亂，導致血漿Hcy的積累[31]。同型半胱氨酸對血管和神經細胞具有毒性[32]，直接的神經毒性造成神經細胞損傷，可致認知障礙[33]。有研究表明，Hcy水平增高可導致高凝狀態和氧化應激，誘導內皮功能障礙和平滑肌細胞增殖，從而造成血腦屏障損傷，炎癥介質透過增多，損傷神經細胞[14]。Hcy水平也與CSVD密切相關，特別是與白細胞增多癥和無聲性腦梗死相關，被認為是CSVD的獨立危險因素，也被認為是CSVD認知障礙的危險因素[34-35]。有研究發現，血清總Hcy(total homocysteine，tHcy)水平升高與CSVD的發展獨立相關，特別是與神經系統健康人群的WML、CMBs和VRS有關，而且在tHcy傳統的正常范圍內觀察到了tHcy與CSVD的發展呈劑量依賴性[36]。國內有研究表明，在CSVD患者中，Hcy水平與蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分呈負相關，Hcy水平升高與認知損傷程度有關[34]。國外的一項研究也證實了高Hcy水平與CSVD患者認知損害相關，且血清Hcy水平與MoCA總評分、視覺空間能力、執行功能、語言能力、延遲回憶能力及計算能力等呈負相關[31]。以上結果說明，Hcy可能參與CSVD患者認知損傷過程。

2.5炎癥 炎癥越來越多地被認為是癡呆、卒中和小血管疾病的危險因素[37]。事實上，炎癥與動脈粥樣硬化、小血管疾病及腦萎縮有關。在癡呆發生的臨床前期，亞臨床全身炎癥被認為是癡呆發生的重要機制[38]。但其潛在的具體機制和致病途徑尚不清楚[37]。炎癥最廣泛研究的標志物之一是C反應蛋白(C-reac-tive protein，CRP)，以CRP為代表的炎癥標志物升高可能導致血腦屏障功能障礙[37]。有研究表明，基礎CRP水平與癡呆和血管性認知障礙的風險增加有關[38]。國內有研究顯示，CSVD患者認知功能損害程度與血清基質金屬蛋白酶-9及超敏C反應蛋白水平相關[39]。白細胞介素6也是炎癥的標志物之一，已有研究證實IL-6對有血管危險因素的患者發生認知障礙有顯著促進作用[38]。

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)也是炎癥介質。近期的研究證明，相對較低水平的Lp-PLA2和SOD是CSVD患者認知障礙的顯著獨立危險因素，重度白質病變的CSVD患者Lp-PLA2和SOD水平明顯低于輕度或中度白質病變的患者。二者對于CSVD認知障礙的快速評估可能有價值[40]。

3 結語

CSVD致認知障礙的原因可能與高血壓及血壓波動、血管硬化、血脂異常、UA和Hcy等血漿標志物水平、炎癥及炎癥介質水平、基因、肥胖、吸煙、受教育程度等因素相關[41-42]，但具體發病機制尚不明確。對于這些危險因素的研究能夠從不同途徑進一步探究CSVD致認知障礙的發病機制或關鍵步驟，從而找到治療的關鍵點，及時介入，改善患者的預后。