供精人工授精的臨床應用與子代出生安全*

邱 進 綜述 陳向鋒 審校

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院；上海市人類精子庫；上海市輔助生殖與優生重點實驗室，上海 200135)

在某些地區，使用供精的生育治療需求逐漸增加[1]。供精人工授精(artificial insemination by donorsperm,AID)是通過非性交的方法將冷凍復蘇后的供精精液放入女性生殖道內，以期精子和卵母細胞結合，達到妊娠目的而采取的一種輔助生殖技術，現已廣泛應用于輔助生殖[2-3]。隨著AID技術的應用，相關的研究也越來越多[4-5]。影響AID成功的因素很多，另外接受AID治療技術出生的子代安全問題也是關注的焦點之一。本文就有關AID技術臨床應用與子代出生安全做一綜述，并根據實際工作經驗論述了相應話題，同時為今后的應用提供參考依據。

1 AID的臨床應用及影響因素

1.1 年齡

女性年齡是影響AID治療成功率的重要因素之一[6]。女性生育力隨著年齡增加而減小，在此過程中女性的卵巢儲備下降、卵泡數量減少和卵母細胞質量下降。接受AID治療女性的妊娠率與年齡呈負相關，35 歲以下女性的妊娠率較35歲以上女性的妊娠率高，40歲以上女性的妊娠率下降更明顯[7]。對于43歲及以上的婦女不推薦使用宮內授精的治療策略[8]。女性年齡不僅影響治療方案的選擇，比如選擇促排卵治療方案還是自然周期，還會影響活產的周期比例，該比例隨年齡增加而顯著下降[9]。隨著年齡的增加接受AID治療女性的成功率會下降，甚至下降到一個較低的水平。

1.2 授精次數

受精大多發生在排卵后12～24h內，在排卵前、后進行授精有利于增加卵母細胞的受精能力。授精次數也會影響AID的妊娠結局，有研究表明同一AID治療周期首選2次宮頸內人工授精能提高婦女的妊娠率[7]。

1.3 流產

AID實施后的生化妊娠與早期(自然)流產降低了臨床妊娠率[10]。不過與夫精人工授精(artificial insemination by husband，AIH)相比，AID并沒有增加流產的風險[1,11]。流產的比例還與其他因素有關，該比例隨著年齡的增長而增加[9-12]。

1.4 妊娠率及分娩率

在AID技術應用過程中，妊娠率及分娩率能較好地體現AID的臨床應用價值。有研究表明，對于AIH周期，周期妊娠率(PR)和周期分娩率(DR)分別為13.3%和10.5%；AID周期，PR和DR分別為24.3%和21.1%?？梢钥闯鯝ID較AIH在PR與DR兩個方面還是有優勢的[13]。而且與AIH相比，AID也并沒有增加異位妊娠的概率[1]。影響AID臨床妊娠率的因素還有很多，如女方年齡、雌激素水平和精子凍融后質量都會影響女性的妊娠率。近期有關精子生育的分子機制研究表明SPANX蛋白對于AID技術使用后的臨床結局有一定預測價值[14]。

AID技術的活產率21.3%，證明了AID的臨床應用價值[9]。影響AID活產率的因素有許多，比如女性年齡與AID活產率呈負相關[15]，而與精液使用量無關[16]。

1.5 其他

AID的臨床應用還與供精精液的質量參數有關聯。供精精液冷凍保存前精子的活動率、復蘇后前向運動精子總數是影響妊娠的重要因素[17]。Huang等[18]將供精分為3個冷凍時間組，分別為0.5～5.0年、6～10年和11～15年組，然后對58727個AID周期統計分析發現：接受AID的女性臨床總妊娠率為23.07%，0.5～5.0年、6～10年和11～15年組臨床妊娠率分別為23.09%、22.36%、22.32%；總流產率為10.06%，0.5～5.0年、6～10年和11～15年組的流產率分別為10.06%、10.02%和12.00%；總活產率為82.11%，0.5～5.0年、6～10年和11～15年組的活產率分別為82.17%、80.21%和80.00%；3組的臨床妊娠率、流產率和活產率比較差異無統計學意義。這些研究表明精子冷凍時間對AID結局不會造成不利影響。

以上可以看出，在 AID技術臨床應用方面有很多影響因素，女性年齡是其中重要的因素。女性年齡增加對AID技術應用產生多方面的不利影響，包括：妊娠率、分娩率和活產率等。

2 AID與子代出生安全

目前，得益于精子冷凍技術的發展，包括AID在內的輔助生殖技術應用越來越多。供精者在捐精過程中要有嚴格的篩查，其中包括染色體篩查，因為遺傳病是復雜多變的，加之目前檢測方法有局限性，所以AID子代出生缺陷時有發生。

隨著AID技術的發展和廣泛應用，出生子代數量也越來越多，對于AID技術應用后子代出生安全性問題的研究越來越多。出生缺陷是指胚胎發育異常引起的子代先天畸形、智力障礙、代謝性疾病等。出生缺陷往往引起新生兒或嬰兒死亡，即使存活下來也可能嚴重影響自身及家庭的生活質量。所以子代出生安全是社會和家庭關注的熱點問題之一。影響子代出生缺陷的因素是復雜多樣的，既可能是內在的染色體或基因異常造成的，又有可能是外在的致畸、致突變因素造成的，也有可能是兩種因素相互作用或其他不明原因造成的[12]。

精子容易受外界影響[19]，精子冷凍技術已經廣泛應用而且該技術不斷提升[20]，然而冷凍對精子和DNA是有損傷的[21-23]。精子冷凍是精子脫水結合冷凍保護劑滲入的過程，精子冷凍保存一定時間后復蘇可以用于輔助生殖。精子在凍融時其結構和功能都會受到不同程度的影響，原因可能是精子冷凍過程中冰晶的形成造成精子結構和功能受損。所以精子冷凍是否造成子代出生缺陷備受關注。不過，長時間的儲存并未損傷精子功能和前向運動總數[24]，而且AID的妊娠率、流產率和子代出生缺陷率與精液凍存時間的長短無相關性[25]。

應用AID出生的子代同夫精出生的子代相比，在出生缺陷的種類上沒有明顯差異；與AIH相比，AID的早產、死產或胎兒缺陷的風險也沒有增加。所以與丈夫的精子相比，捐贈的冷凍精子并沒有增加臨床和新生兒不良結局的發生[1,11-12]。

Bai 等[13]統計分析2016年全國各類ART結局，活產兒總數為311 309例，出生缺陷總數為2721例，出生缺陷總報告率約為87/10 000例。AIH和AID共出生嬰兒數量為21 473，其中143人報告有出生缺陷:AIH有97人,AID有46人。近期有研究發現AID出生缺陷發生率很低(0.3%)[9]，而且使用供精并未增加產科并發癥[26]。這些研究表明AID技術安全有效。

有報道顯示與自然妊娠相比，通過AID技術妊娠可導致較高的多胎率和早產率，而且AID組的出生缺陷率明顯高于對照組(1.42%對0.29%)[27]。由此可以看出，關于子代安全問題仍有不確定因素，所以AID子代出生缺陷還需要更多、更廣泛的研究。不過，目前多數的研究表明了AID技術是安全的。

3 小結與展望

AID技術已得到廣泛使用，不僅解決了部分男性患者的不育問題，更為他們的家庭和諧帶來了益處。多項研究表明使用AID技術進行治療后的妊娠率和流產率與AIH治療后無顯著差異，而且AID與AIH技術獲得子代出生缺陷發生率的差異無統計學意義。因此，在現行的嚴格管理和質控體系下，AID技術安全可靠。由于AID技術是使用的供精，那么信息安全也是AID技術臨床使用中需要加強管理的一方面，另外還有許多倫理問題亟待解決。

不過隨著生殖男科顯微取精手術的發展[28-30]，AID的應用出現了下降。顯微取精手術為男性無精癥患者提供了使用自己精子的選擇。雖然顯微取精是微創手術，對于該周期未成功受孕的夫婦來講可能還要接受一次手術。如果將取出的精子進行冷凍保存則可以分批使用而避免二次取精手術。男性顯微外科取精手術結合術后冷凍保存精子可以為無精癥患者提供更多選擇。

志謝：感謝李善國老師在本文撰寫和發表過程中提出的寶貴意見。