以抗血管內皮生長因子為輔助用藥的綜合治療在新生血管性青光眼治療中的研究進展▲

滕 娟 陳梅珠 王云鵬 陳志萍 朱 光 張維東 李 新

(1 安徽省蚌埠市第二人民醫院眼科，蚌埠市 233000，電子郵箱：tengjuan08@126.com；2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第900醫院眼科，廈門大學附屬東方醫院眼科，福建醫科大學福總臨床醫學院，福建省福州市 350025)

【提要】 新生血管性青光眼屬于眼底缺血性疾病的終末期，是一種難治性青光眼。針對該病3個不同的發病階段，既往治療方法眾多，但都未能獲得理想的效果。近年來，聯合應用抗血管內皮生長因子藥物的綜合治療在新生血管性青光眼治療中得到廣泛應用，手術治療的成功率得到顯著提高，可最大限度地減輕患者痛苦，保留殘存視力。本文就近年來聯合應用抗血管內皮生長因子藥物綜合治療新生血管性青光眼的相關研究進展進行綜述。

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是指小梁網和虹膜表面有新生纖維血管膜，虹膜、小梁和角膜后壁粘連致使房水循環障礙所造成的青光眼。因虹膜新生血管叢容易破裂，反復發生前房積血，故NVG難治愈，常導致失明。虹膜新生血管(neovascularization of the iris，NVI)容易繼發于視網膜缺血缺氧疾病，如增生型糖尿病性視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[1]、視網膜中央靜脈阻塞[2]、視網膜中央動脈阻塞[3]和視網膜脫離等。視網膜缺血缺氧和反復炎性刺激導致血管內皮生長因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)等表達增高，同時引起前房角新生血管(neovascularization of the angle，NVA)及NVI形成，使周邊虹膜與小梁網緊密粘連，導致眼壓升高[4]。NVG引起高眼壓又加重了視神經的損害，導致視網膜缺血缺氧加劇，形成病理性惡性循環，造成眼球功能和結構的迅速破壞，加快了視力下降的速度。既往臨床上有較多針對NVG的治療方法和策略，但療效都不顯著。近年來，隨著新技術的開發，聯合應用抗VEGF藥物的綜合治療策略在NVG的治療中得到廣泛應用，可有效降低患者眼壓、防治并發癥發生，本文就近年來國內外相關研究進展進行綜述。

1 NVG的分期

根據NVG的臨床過程可將其分為3期：(1)青光眼前期。虹膜毛細血管叢擴張和細小新生血管生成，還未危及或只有少量新生血管進展到前房角，房水流出功能不受影響，此期眼壓正常。(2)開角型青光眼期。NVI融合，前房角開放且有大量新生血管覆蓋房角，呈典型的虹膜紅變表現；前房角結構逐漸被破壞，房水流出障礙，眼壓升高。(3)閉角型青光眼期。纖維血管收縮，房角呈廣泛性周邊虹膜前粘連或完全關閉，眼壓急劇升高，可高達60 mmHg以上。因此，解決眼部局部缺血對于NVG的治療至關重要。

2 抗VEGF輔助治療NVG的研究進展

2.1 VEGF的作用機制 VEGF不僅是最常見的內皮生長因子，而且還是創傷愈合和瘢痕形成的重要介質。VEGF刺激新生血管生成，為創面愈合提供所需的氧、營養物質，以及肉芽組織形成所需的其他介質[5]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A可能參與傷口愈合的全過程，有研究顯示，在VEGF-A的不同亞型中，VEGF-121、VEGF-165和VEGF-189在兔腱細胞成纖維細胞中表達升高[6]；VEGF-121和VEGF-165可刺激內皮細胞增殖，VEGF-121和VEGF-189則可促進成纖維細胞生長，而相較于在成纖維細胞中的促進生長作用，VEGF-121對內皮細胞的刺激增殖作用更為突出[7]。這表明VEGF-121和VEGF-165主要影響血管生長，而VEGF-189在纖維化中可能發揮更重要的作用。目前已有研究證明VEGF可以促進小梁切除術后傷口愈合過程中成纖維細胞的增殖[6]，這說明VEGF是血管生成與瘢痕形成的紐帶。

有學者發現VEGF水平異常增高與NVG中新生血管的生成和眼壓升高等有密切關系[8]，抗VEGF藥物的應用開啟了治療NVG的新篇章。一系列以抗VEGF藥物為輔助用藥的小梁切除手術、青光眼引流閥植入術及經鞏膜睫狀體光凝術等綜合治療也推動了NVG治療的發展。

2.2 抗VEGF藥物的種類及作用機制 目前臨床上常用的抗VEGF藥物主要有貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普和阿伯西普。

2.2.1 貝伐單抗：作為目前使用最廣泛的抗VEGF藥物，貝伐單抗是一種人工合成的單克隆抗體，具有抑制內皮細胞有絲分裂、新生血管生成及增強血管通透性的作用。目前已廣泛應用于由PDR引起的黃斑水腫及濕性年齡相關性黃斑變性等的治療。

2.2.2 雷珠單抗：作為一種重組人源化抗VEGF單抗隆抗體片段，雷珠單抗可以與VEGF-A的所有亞型結合，抑制新生血管形成，降低血管通透性。

2.2.3 康柏西普：作為我國首個自主研發的抗VEGF藥物，康柏西普是全人源化抗VEGF融合蛋白，可競爭性抑制VEGF與其受體結合，阻止VEGF-A和胎盤生長因子受體激活，從而抑制內皮細胞增殖及新生血管生成。

2.2.4 阿伯西普：是一種新型的人源化重組融合蛋白，能與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子等多種因子結合，對息肉樣脈絡膜血管病變有良好的治療效果[9]，對抗VEGF-A具有更高的結合親和力，比其他抗VEGF具有更廣泛的抗血管生成作用[10]。但國內外關于阿伯西普的臨床研究較少，需要更多的實驗及臨床數據來確定阿伯西普的最佳給藥劑量、時間以及療效持續時間等。

2.3 抗VEGF藥物聯合降眼壓手術治療NVG Grewal等[11]對12例(12只眼)NVG患者進行小梁切除術聯合結膜下注射貝伐單抗治療，術后隨訪182 d發現，11只眼(92%)眼壓得到控制，平均眼壓降低52%。Ha等[12]研究發現，26例(26只眼)行貝伐單抗注藥術治療的NVG患者中，有19只眼(73%)最終需行降眼壓手術治療，說明抗VEGF治療NVG的降眼壓效果是短暫的，后期大多需要行降眼壓手術。

2.3.1 抗VEGF藥物聯合房水引流物植入術：(1)抗VEGF藥物聯合Ahmed青光眼引流閥植入術。Sahyoun等[13]研究發現，Ahmed青光眼引流閥聯合術前玻璃體腔注射抗VEGF藥物與手術成功率、眼壓控制效果及術后最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)無關，但是術前注射抗VEGF藥物能顯著改善術后前房積血情況，減少至末次隨訪時的抗青光眼藥物使用次數。Arcieri等[14]對行玻璃體腔注射貝伐單抗聯合Ahmed 青光眼引流閥植入術的NVG患者進行2年的隨訪，發現患者的虹膜和NVA發生退化。李倩等[15]發現術前注射雷珠單抗可提高后續青光眼閥植入手術的成功率，NVG患者的眼壓得到有效控制，減少前房積血等手術并發癥的發生，增強手術安全性。在NVG的Ahmed 青光眼引流閥植入期間，眼壓和使用降眼壓藥物數量皆有降低的趨勢，這可能與青光眼濾過術后抗瘢痕形成的傷口愈合調節劑有關[6]。雖然貝伐單抗和雷珠單抗能有效減少NVI和NVA的形成，但仍需進行更大樣本量的長時間隨訪研究，以評估抗VEGF藥物輔助Ahmed 青光眼引流閥植入術治療NVG患者的長期有效性。(2)抗VEGF藥物聯合EX-Press引流釘植入術。Guven等[16]分析了50例采用抗VEGF藥物聯合EX-Press引流釘術治療的難治性NVG患者，術后隨訪20.9月發現，患者平均眼壓從41 mmHg降至17.6 mmHg，說明EX-Press術前聯合抗VEGF藥物是治療難治性NVG的有效方法。此外，Hanna等[17]在EX-Press過濾裝置治療晚期NVG患者的臨床療效和安全性的研究中也發現，EX-Press過濾裝置對伴有PDR的晚期NVG患者具有良好的降低眼壓效果，且并發癥發生率較低，但該研究納入的NVG患者病例數太少，上述結論存在一定的局限性，仍需擴大樣本進一步證實。

2.3.2 抗VEGF藥物聯合小梁切除術：常規小梁切除術治療NVG效果差，術中容易出血，術后濾過泡容易纖維化，手術成功率低，但是聯合抗VEGF藥物可改善手術效果。Memarzadeh等[18]研究發現，在42只健康兔行小梁切除術后的14 d內，分別在其結膜下注射貝伐單抗、5-氟尿嘧啶和平衡鹽溶液，結果發現其平均眼壓無顯著性差異，但貝伐單抗組的濾過泡存在時間比平衡鹽溶液組長一倍以上，這說明抗VEGF藥物具有協助小梁切除術術后抗瘢痕形成的效果，從側面證實貝伐單抗具有改善青光眼濾過手術結果的效果。綜上，小梁切除術聯合抗代謝藥物治療可導致NVG患者術后淺前房、濾過泡及結膜瓣滲漏、濾過泡感染等并發癥的發生，而將抗代謝藥物換成抗VEGF藥物可能會減少上述并發癥的發生，但還需大量實驗及臨床數據進一步證實。

2.4 抗VEGF藥物聯合全視網膜激光光凝術治療NVG 青光眼前期積極治療原發病，及時進行全視網膜光凝術(panretinal photocoagulation，PRP)是預防虹膜紅變和NVG最有效的治療方案[19]。NVG的治療包括降低眼壓和治療NVG潛在疾病。PRP通過破壞周邊視網膜組織來減少全視網膜耗氧量，去除產生VEGF的刺激因素。研究表明，NVG患者房水中VEGF和血小板衍生生長因子c濃度偏高，而PRP可在一定程度上降低其濃度[20]。PRP可以減少新生血管的生成，并防止或誘導新生血管轉歸，而當NVI和NVA已經存在時，PRP可以使得新生血管退縮以及保存前房角的解剖學結構[21]。在一些臨床表現遲緩或潛在缺血性眼病的病例中，漸進性閉角發生速度加快，不能只等待PRP后眼前后節新生血管的發展和消退，必要時需要抗VEGF輔助治療。孔令普等[21]的研究顯示，雷珠單抗聯合PRP治療的效果優于單獨PRP治療，能更好地改善NVG患者視野缺損狀況；同時，聯合治療的患者新生血管消退時間明顯縮短，眼壓水平以及靜脈循環時間均明顯低于單獨PRP治療，這說明雷珠單抗聯合PRP治療可改善NVG患者的視力、眼壓、靜脈循環，可促使新生血管消退，但行PRP也可能損傷正常視網膜組織，造成永久性的視野缺損。另外，PRP后NVI及NVA的消退需要一定時間，聯合抗VEGF治療能有效縮短新生血管消退時間，減少對視神經損害，而當眼壓不穩定時采取聯合抗青光眼手術降眼壓則顯得尤為必要[21]。

2.4.1 抗VEGF藥物、PRP聯合小梁切除術或Ahmed引流閥植入術：Sun等[22]研究發現，23只NVG眼接受Ahmed青光眼引流閥植入，22只NVG眼接受小梁切除術，此外所有患者均接受術前注射雷珠單抗以及術后PRP治療，其術后12月的手術成功率分別為81.8%和82.6%。說明采用此聯合手術治療NVG是安全有效的，無論是雷珠單抗、Ahmed青光眼引流閥植入聯合PRP術還是雷珠單抗、小梁切除聯合PRP術，都顯示出相似的臨床結果。Shi等[23]對52只NVG眼進行玻璃體腔注射康博西普(0.5 mg/0.05 mL)，隨后進行顯微小梁切除術和PRP術，術后隨訪1年，發現NVG患者房水中VEGF-A和轉化生長因子β1的濃度分別從168.8 pg/mL和159.6 pg/mL降至160.2 pg/mL和151.9 pg/mL，光鏡下可見NVI消退，同時電子顯微鏡顯示小梁內皮細胞發生變性。這說明通過抗VEGF治療、降眼壓手術及PRP綜合治療NVG可有效控制眼壓，維持患者視覺功能，此三聯療法具有成功率高、并發癥少、可保存視覺功能等優點。

2.4.2 雷珠單抗、玻璃體切除、PRP聯合小梁切除術：對于屈光間質渾濁如白內障、玻璃體積血患者，無法眼外行PRP術，可先行白內障和玻璃體切割術，清除玻璃體積血等使屈光間質清晰，為PRP創造條件，或在上述手術過程中進行晶狀體聯合玻璃體切除、PRP及小梁切除術治療。Li等[24]采用雷珠單抗聯合手術治療26例(26只眼)NVG合并玻璃體積血患者，術前平均眼壓為(46.38±5.75)mmHg，所有患者均行玻璃體腔內注射雷尼珠單抗聯合晶狀體聯合玻璃體切除、PRP及小梁切除術治療，結果顯示，術后7天、1個月、3個月和12個月的平均眼壓分別為(26.38±3.75)mmHg、(21.36±3.32)mmHg、(18.57±3.21)mmHg和(16.68±2.96)mmHg，末次隨訪時平均眼壓明顯低于術前，平均BCVA較術前明顯改善，雷珠單抗注射后7 d NVI和NVA明顯減少，12個月內無嚴重并發癥發生。這說明雷珠單抗、玻璃體切割術、PRP聯合小梁切除術可有效控制NVG合并玻璃體積血患者的眼壓，改善BCVA，無嚴重并發癥。但上述聯合手術效果目前國內外報道較少，需要更多樣本量及延長隨訪時間來進一步證實臨床效果。

2.4.3 抗VEGF、PRP聯合睫狀體破壞性手術：對于視力低下和眼部劇痛的失代償性NVG患者，可選擇睫狀體破壞性手術(包括睫狀體冷凝術及光凝術)治療，以減少房水生成，降低眼壓，減輕患者痛苦，改善生活質量。李征等[25]對24例NVG眼行玻璃體腔康柏西普注藥術，術后3～7 d其NVI基本消退，后續實施睫狀體光凝聯合PRP治療，取得較好效果。Marra等[26]的研究顯示，內窺鏡下睫狀體光凝聯合玻璃體切除+PRP能顯著降低及穩定NVG患者的眼壓，減少青光眼藥物的使用數量。

3 小 結

在青光眼前期及NVG開角階段，單純應用抗VEGF藥物可快速減少NVI及NVA形成并降低眼壓，部分患者的眼壓可控制在理想范圍內。同時，抗VEGF藥物快速消退新生血管的作用有助于減少NVG患者的術后不良反應，其抑制新生血管形成和抗瘢痕形成的特點可提高濾過性手術的效果。但注射抗VEGF藥物途徑、部位、時機、安全性、最佳劑量及聯合抗青光眼手術時機和方法的選擇，以及遠期預后效果等仍然需要進一步的研究加以明確。從目前臨床研究成果來看，以抗VEGF為輔助用藥的綜合治療仍是NVG較為理想的治療方案。