白細胞介素17A、自噬在慢性阻塞性肺疾病發生發展中作用的研究進展▲

賀艷飛 郭小旭 姚培學 歐陽瑤

(遵義醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科一病區，貴州省遵義市 563000，電子郵箱：1059455993@qq.com)

【提要】 白細胞介素17A(IL-17A)是一種重要的促炎細胞因子，可募集多種炎性細胞因子參與組織炎癥反應，其在炎癥性、自身免疫性和纖維化疾病中具有重要作用。自噬是一種細胞自我保護的機制，即將錯誤折疊的蛋白質、脂質和功能失調的細胞器降解成代謝成分，從而維持細胞穩態。研究發現，IL-17A和自噬與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發生發展密切相關。本文就IL-17A和自噬在COPD發生發展中作用的研究進展進行綜述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)被認為是全世界第四大死亡原因，其具有高發病率、高死亡率的特點，對社會經濟乃家庭生活負擔造成嚴重影響[1]。COPD表現為漸進的氣流限制，這一特點與氣道和肺組織對有毒顆粒或氣體(如香煙)的異常炎癥免疫反應有關[2]。但目前COPD的發病機制尚未完全明確，研究其發病機制具有重要意義。白細胞介素(interleukin，IL)-17A是一種主要由Th17分泌的致炎細胞因子，可促使多種細胞因子的大量釋放，從而導致組織炎癥反應[3]。自噬是一種進化上保守的真核細胞的生理現象，它主要以降解衰老或損壞的可溶物質和細胞器，來維持細胞穩定、代謝等重要功能[4]。越來越多研究證明IL-17A[5]及自噬[6]在COPD的發生與發展中具有重要意義。本文就IL-17A的生物功能、自噬過程，以及兩者在COPD發生發展中的作用研究進展做一綜述，以期更好地了解COPD的發病機制，探索新的治療靶向。

1 IL-17A

1.1 IL-17家族及來源 2005年，Harrington等[7]發現IL-17主要是由新型的CD4+T細胞的亞群—Th17細胞分泌的促炎細胞因子。IL-17家族主要有6種亞型，包括IL-17 A～F，IL-17A和IL-17F具備較高的同源性，因此，生物學特性較為相似；而IL-17E與IL-17A的同源性最低，生物學特性差異較大[8]。Th17細胞是IL-17A的主要來源，動物實驗發現，Th17細胞在轉化生長因子β和IL-6或IL-21的相互影響下啟動視黃酸相關孤兒受體γt信號傳導通路使初始CD4+T細胞向Th17細胞分化[8]：信號傳遞因子和轉錄激活因子3在IL-6和IL-21誘導下，結合視黃酸相關孤兒受體γt和干擾素調節因子4基因，并與堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子組成復合體，協同誘導視黃酸相關孤兒受體γt的表達，這可進一步促進Th17細胞的分化；同時，IL-23協同轉化生長因子β和IL-21作用于Th17細胞的表面，穩定Th17細胞分化的整個過程及促進Th17細胞的分化[9-10]。不僅Th17細胞可以分泌IL-17，CD8+T細胞、NK細胞、骨髓源性抑制細胞、調節性T細胞、肥大細胞也可產生IL-17[11]。

1.2 IL-17A的生物學特性及功能 IL-17A是IL-17家族中最具有代表性且被研究最多的成員，其是由155個氨基酸連接構成的同型二聚體糖蛋白，相對分子質量約為17 kDa ；研究表明，小鼠和大鼠的IL-17A與人類的IL-17A具有結構同源性，均有保守的糖基化位點[12]。IL-17A主要通過結合IL-17受體A后與IL-17受體C形成異二聚體，通過有絲分裂原激活蛋白酶與核因子κB-DNA兩條途徑發揮其重要的生物學作用[13]。IL-17A具有重要的促炎作用，有研究證明，IL-17A在多種疾病(如癌癥、炎癥性和免疫性疾病)的免疫調控中可以發揮重要的生物學功能[7]，其能夠激活免疫細胞(如T、B細胞和巨噬細胞)以及非免疫細胞(如成纖維細胞和上皮細胞)，誘導釋放更多促炎介質，如趨化因子和細胞因子，這些促炎物質誘導和募集中性粒細胞至炎癥部位，而且能與其他細胞因子產生協同作用使組織炎癥反應級聯放大，導致局部組織受損，進一步促進疾病的發生與發展[8]。

1.3 IL-17A與COPD 在COPD患者肺內和支氣管腔中以中性粒細胞導致的炎癥為主，IL-17A可通過招募中性粒細胞和促使其他細胞因子(如IL-6、IL-8)的釋放來使炎癥反應級聯放大，從而導致氣道炎癥反應[14]。研究發現，COPD患者血清和肺組織中IL-17A的表達水平與健康人群相比顯著增加，且IL-17A表達水平與COPD患者痰液中的中性粒細胞數目、肺功能的下降程度和血清C反應蛋白水平呈正相關，表明IL-17A在COPD的炎癥反應和氣道損傷的發生發展中扮演重要角色[15]。Xiong等[16]也觀察到與COPD小鼠模型比較，IL-17A敲除的COPD小鼠模型中肺實質破壞減輕及炎癥細胞因子IL-6和IL-1β的水平降低，這也從反面證明了上述觀點。香煙煙霧的刺激是COPD發生的重要原因之一。Bozinovski等[17]將COPD患者肺組織標本切片進行培養并給予香煙煙霧刺激，發現肺組織內IL-17A的水平顯著上升，提示IL-17A可能參與香煙煙霧導致的COPD的發生發展。動物研究表明，給予香煙煙霧刺激COPD小鼠后，香煙煙霧可通過誘導磷脂酰肌醇3-激酶信號通路的激活和糖原合成酶激酶-3信號通路的失活來上調IL-17受體的表達水平，進而誘導肺上皮細胞分泌IL-8，這可促使中性粒細胞進入肺組織內，從而促進慢性炎癥的發生，進而加重肺氣腫[18]。在另一香煙煙霧暴露的小鼠COPD模型中也發現，與COPD小鼠比較，IL-17A敲除的小鼠其支氣管肺泡灌洗液中包括中性粒細胞在內的炎癥細胞數目減少，并且肺氣腫癥狀減輕；而在IL-17A過表達的小鼠支氣管管腔中，高水平的IL-17A加速了肺實質的破壞和中性粒細胞所致炎癥的發展[19]。以上研究表明，IL-17A在香煙煙霧誘導的COPD的氣道炎癥和肺氣腫的發生發展中扮演著至關重要的角色。

氣道重塑是COPD的病理基礎，也是COPD治療的難點。IL-17A是一種重要的促纖維化細胞因子，參與COPD氣道重塑的發生發展。研究發現，IL-17A不僅可促使成纖維細胞產生促纖維化細胞因子、誘導成纖維細胞分泌IL-6和IL-11，還能刺激粒細胞集落刺激因子的分泌，導致氣道內膠原蛋白的大量積累，抑制外基質的降解作用，從而導致成纖維細胞的增生，促進氣道纖維化，參與COPD氣道重塑過程[20]。Lai等[20]研究表明，COPD患者痰液中IL-17A的表達水平明顯升高，而且與氣道壁的厚度呈正相關；而該課題組的動物實驗研究也證明，COPD小鼠氣道纖維化是IL-17A表達增加的病理結果。Ke等[21]的研究顯示，在香煙煙霧誘導的大鼠COPD模型中，血清IL-17A的水平顯著增高，提示IL-17A與香煙煙霧誘導的COPD大鼠模型中的氣道重塑有關。Lai等[20]進一步采用香煙煙霧提取物、IL-17A及兩者聯合作用于原代人支氣管成纖維細胞和人氣道上皮細胞，結果顯示，IL-17A表達的增加加重了炎癥因子和膠原沉積，而抑制IL-17A的表達可減少炎癥因子和膠原沉積。另有研究證實，香煙煙霧誘導的COPD小鼠氣道重塑依賴于IL-17A[22]，敲除IL-17A可減輕氣道重塑和炎癥反應[23]。這些結果均表明IL-17A參與香煙煙霧誘導的COPD氣道重塑和炎癥反應的發生發展。臨床研究方面，大多數臨床研究報告，吸煙的COPD患者血清中IL-17A水平顯著高于非吸煙的健康者及非吸煙的COPD患者，且與一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1) 呈負相關，表明IL-17A參與COPD患者氣道重塑的發生發展[24-25]。Jiang等[26]研究也發現，在吸煙COPD患者的肺組織中，IL-17A的表達水平顯著增高，IL-17A是通過調控上皮-間充質轉化過程而參與COPD氣道重塑的發病過程。以上研究表明，IL-17A在COPD患者體內高表達，IL-17A促進了COPD氣道炎癥、氣道重塑及肺氣腫的發生發展，以及介導了香煙煙霧誘導的COPD的發生發展。這些研究結果提示IL-17A可能將成為治療COPD的新靶點。

2 自 噬

2.1 概述 自噬分為選擇性和非選擇性兩種，選擇性自噬負責從特定細胞中清除受損的物質，如細胞器；而非選擇性自噬則是在饑餓期間釋放能量供應組織生理代謝反應的過程[27]。完整的自噬過程包括3個階段：(1)起始/誘導(吞噬細胞的形成)；(2)自噬體的完成(自噬體膜的擴張)；(3)成熟/再循環(自噬溶酶體的形成及其中的成分降解)。正常水平的自噬存在于多種細胞中，自噬是維持細胞功能的關鍵。應激、營養饑餓、感染和炎癥刺激常常觸發自噬[28]。研究發現，細胞內自噬過程發生異常可導致多種疾病的發生與發展，如自身免疫性疾病、心血管疾病、炎癥性疾病和腫瘤等[29]。

2.2 自噬與COPD 有研究表明，COPD患者體內的自噬水平增強，活化的自噬會加重病理過程，影響COPD患者的預后[30-31]。與健康患者相比，COPD患者的外周血單核細胞中自噬蛋白(LC3Ⅱ /Ⅰ和Beclin-1)水平增加，且與預測的FEV1呈負相關，與炎癥細胞因子(IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α)的表達水平呈正相關[32]，這說明自噬活性的增強參與COPD氣道炎癥和氣道重塑的發生發展。Wang等[30]研究發現，COPD患者氣道上皮細胞中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)表達明顯降低，而mTOR表達降低可促使自噬活性增強，并進一步促使大量的炎癥介質如IL-6、IL-8的釋放，導致肺內炎癥如小氣道損傷和肺實質破壞的發生；在慢性香煙煙霧暴露的COPD小鼠肺組織中也可觀察到這種變化。Zhu等[33]臨床研究也發現，在COPD患者氣道上皮細胞中自噬活性增強，進一步用香煙煙霧提取物誘導人支氣管上皮細胞進行體外實驗，發現自噬活性的增強可加重炎癥反應。Wu等[34]研究發現，在小鼠COPD模型中，抑制支氣管上皮細胞中的自噬相關基因5的表達，即抑制自噬活性，可減少氣道炎癥反應。這些研究證實自噬在COPD中被激活，且具有促進COPD肺組織內炎癥反應水平及肺氣腫發生發展的作用。

另有研究發現，自噬水平減弱與COPD的發生發展有關[35-36]。Li等[37]研究發現，自噬減弱可致COPD氣道上皮細胞衰老，進而加重氣道炎癥反應。Monick等[38]報告，吸煙的COPD患者肺泡巨噬細胞中自噬囊泡數量增加，但由于存在自噬體運輸至溶酶體的功能障礙，可導致自噬活性減弱，進而導致肺泡巨噬細胞清除功能受損，最終導致COPD肺氣腫的發生；也有研究發現，在香煙煙霧誘導的小鼠COPD模型中，巨噬細胞的自噬損傷即自噬水平減弱可增加炎癥反應，促進COPD的炎癥反應[39]。Bodas 等[40]研究發現，在香煙煙霧誘導的COPD小鼠模型中，自噬活性不足可加重氣道炎癥，而提高自噬水平后可減輕氣道炎癥；進一步采用香煙煙霧提取物作用于人氣道上皮細胞，也發現自噬不足可加重炎癥反應。另有研究發現，細顆粒物可以通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/mTOR信號通路抑制自噬，從而誘導肺炎癥反應和纖維化，參與COPD的發生發展[41]。總之，以上研究表明，自噬不足或減弱，可導致細胞清除功能受損，進一步促進COPD氣道重塑和氣道炎癥的發生發展。

3 小 結

IL-17A在COPD患者體內呈高表達且扮演促纖維化及促炎角色，而自噬異常激活及減弱可引起COPD的肺組織破壞、促進炎癥反應，IL-17A與自噬均參與了COPD的發生發展，但二者在COPD發生發展中的關系如何，目前尚無文獻報告。筆者認為，探究IL-17A、自噬與COPD發生發展的關系，分析二者在COPD發病機制中的作用，或可成為將來治療COPD的方向。