中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細胞損傷的研究進展▲

劉丹寧 黃國東 楊鑫勇

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530000，電子郵箱：353580454@qq.com；2 廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院腎病科，南寧市 530000)

【提要】 糖尿病腎病是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎衰竭甚至死亡的重要因素，但目前尚缺乏特異性、有效的治療方法。腎足細胞被認為是在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展，尤其是蛋白尿的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。近年來,單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑、中西醫(yī)結(jié)合治療腎小球疾病的研究已取得較大進展，本文就近年來中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細胞損傷的研究做一綜述。

糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，已成為一個日趨嚴重的全球性健康問題。目前我國糖尿病患者大約有9 500萬，還有約1.5億人群處在糖尿病前期階段[1]。1型糖尿病 和2型糖尿病均可發(fā)展為糖尿病腎病，其主要是由微血管病變引起，是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎衰竭(end-stage renal disease,ESRD)甚至死亡的重要因素，但目前仍缺乏特異性的、有效的治療方法[2]。因此，基于發(fā)病機制尋找預(yù)防和治療糖尿病腎病的新靶點，已成為一個急需解決的問題。本文就近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細胞損傷的研究進展進行綜述。

1 糖尿病腎病與腎足細胞

腎足細胞是腎小球濾過膜的最后一道屏障。高糖條件下，足細胞可發(fā)生足突融合、脫落或死亡、去分化等形態(tài)改變，因此，糖尿病腎病的進展與腎足細胞功能障礙密切相關(guān)，但其具體機制尚未完全明確。近年對糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的分子機制的研究不斷深入，其發(fā)病機制可能包括炎癥機制、免疫機制、氧化應(yīng)激和足細胞自噬等[3-5]。糖尿病腎病患者發(fā)生腎足細胞損傷時，主要表現(xiàn)為蛋白尿量增加，腎足細胞損傷參與腎小球疾病的病理改變是腎病進展的重要因素，目前已被認為是治療早期糖尿病腎病的重要靶點[5]。

2 中醫(yī)藥治療糖尿病腎病腎足細胞損傷

中醫(yī)學(xué)并無糖尿病腎病之病名，多將其列入“消渴”“水腫”“脹滿”等范疇。近年來,單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑及中西醫(yī)結(jié)合治療腎小球疾病的研究已經(jīng)有了較大的進展,為糖尿病腎病腎足細胞損傷的治療拓寬了思路。

2.1 單味中藥及提取物治療糖尿病腎病腎足細胞損傷 Ni等[6]的研究結(jié)果表明，黃芪甲苷通過抑制微小RNA-21過表達誘導(dǎo)的腎足細胞脫分化和系膜細胞活化來改善糖尿病腎病患者的腎功能和腎纖維化。Sohn等[7]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖提取物可能通過抑制腎足細胞凋亡和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)3的表達，以及恢復(fù)氧化應(yīng)激和甲基乙二醛表達來防止鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠蛋白尿和腎足細胞丟失。唐小鐵等[8]的研究結(jié)果顯示，雷公藤甲素可提高腎足細胞數(shù)量和腎足細胞標志蛋白Podocin的表達水平，使微管相關(guān)蛋白輕鏈(microtubule-associated protein light chain，LC)3-Ⅱ與LC3-I的比值明顯上升，而降低凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3及血管組織凋亡相關(guān)蛋白(Bax)的表達，表明雷公藤甲素可維持腎足細胞的功能和數(shù)量，減輕腎足細胞損傷及缺失，并保障腎足細胞的自噬性。袁新建等[9]研究證實，糖尿病腎病患者C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平與尿蛋白量、尿中腎足細胞數(shù)、腎足細胞標志蛋白(podocalyxin，PCX)表達水平均呈正相關(guān)，而尿中腎足細胞數(shù)與PCX表達量、尿液中的中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C,Cys C)呈正相關(guān)。袁新建[9]的研究還認為，雷公藤總甙聯(lián)合百令膠囊(蟲草菌絲體) 能明顯降低糖尿病腎病患者的CRP及PCX表達水平,阻止腎足細胞脫落。尹江寧等[10]研究發(fā)現(xiàn)，二至丸提取物亦可通過調(diào)節(jié)腎足細胞裂孔膜蛋白(cluster of differentiation 2-associated protein,CD2AP)和Podocin蛋白的表達來保護腎足細胞,進而緩解糖尿病腎病進展。李竺娟等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物順鉑對大鼠腎足細胞的增殖具有明顯的抑制作用，而當歸、黃芪超濾物能保護由順鉑導(dǎo)致的腎足細胞損傷。

2.2 中藥復(fù)方制劑治療糖尿病腎病腎足細胞損傷

2.2.1 經(jīng)典方藥：葉太生等[12]認為，當歸補血湯能明顯減輕腎系膜增生，上調(diào)腎足細胞標志蛋白Nephrin的表達水平，促進腎足細胞自噬體形成，抑制微小RNA-21表達，并能下調(diào)蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、總雷帕霉素靶(mammalian target of rapamycin,mTOR)及其mRNA表達，從而增強腎足細胞的自噬活性，延緩腎纖維化，起到防治早期糖尿病腎病的作用。劉臻等[13]研究發(fā)現(xiàn)，栝樓瞿麥湯可以減輕腎組織及腎足細胞的損傷，從而延緩糖尿病腎病病情發(fā)展，其作用機制可能與栝樓瞿麥湯可以改善脂代謝,增加血清脂聯(lián)素含量,降低瘦素含量以及維持Nephrin蛋白的表達水平有關(guān)。劉春燕等[14]的研究結(jié)果顯示，金匱腎氣湯干預(yù)糖尿病腎病模型小鼠12周后，小鼠24 h尿白蛋白水平明顯降低，系膜基質(zhì)增生程度減輕，腎小球內(nèi)Podocin蛋白呈線樣分布、熒光強度增強，腎足細胞足突倒伏、足突融合明顯好轉(zhuǎn)，大部分腎足細胞足突呈指狀分布在腎小球基底膜外，提示金匱腎氣湯可改善糖尿病腎病小鼠腎足細胞損傷,從而延緩糖尿病腎病進展。

2.2.2 經(jīng)驗用方：呂建珍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，壯藥復(fù)方仙草顆?？赡芡ㄟ^影響線粒體凋亡途徑來保護腎足細胞，復(fù)方仙草顆粒能有限緩解細胞色素C向細胞質(zhì)滲漏，并且控制Caspase級聯(lián)反應(yīng)，增加血管組織凋亡相關(guān)蛋白的表達含量。還有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方仙草顆?？缮险{(diào)腎足細胞的CD2AP及Nephrin蛋白的表達水平，CD2AP和Nephrin蛋白作為腎足細胞裂隙膜的主要組成成分，對維持腎足細胞的形態(tài)和功能具有重要意義[16]。田年秀等[17]研究表明，芪衛(wèi)顆粒能夠增加高糖環(huán)境下足細胞活力，減少細胞凋亡，改善腎足細胞骨架結(jié)構(gòu)，增加Nephrin蛋白的表達水平，同時降低高糖環(huán)境下腎足細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達水平。袁玲等[18]研究發(fā)現(xiàn)，回回甘松飲可調(diào)控小鼠腎足細胞在高糖環(huán)境下的漿細胞瘤變異易位基因1、纖維連接蛋白、膠原蛋白Ⅰ型的基因及蛋白表達水平，減輕糖尿病腎病模型小鼠腎小球硬化的程度，延緩早期糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展進程。細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)是有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族成員之一，高糖條件下會使腎小管細胞及系膜細胞等多種腎臟細胞的ERK磷酸化水平升高[19]，進而促進腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及腎纖維化的發(fā)生[20]。高雪等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病模型大鼠腎組織的ERK水平輕度下降,而其磷酸化水平顯著升高,表明糖尿病腎病腎足細胞損傷的發(fā)生可能與ERK信號通路的過度激活有關(guān)，而芪地糖腎顆粒能夠有效降低腎組織中ERK的磷酸化水平，由此推測，芪地糖腎顆粒能夠通過降低ERK信號通路的活化起到保護腎足細胞的作用。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病腎足細胞損傷 楚淑芳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎降糖丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病(G3aA2期)患者具有較好的療效，可有效改善患者臨床癥狀、腎功能及糖脂代謝，降低尿蛋白，減輕胰島素抵抗，降低血清半乳糖凝集素-3水平。陳騰等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪顆粒聯(lián)合氯沙坦可以更有效改善糖尿病腎病患者臨床癥狀，降低24 h尿蛋白水平和尿肌酐比值，降低患者血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平，減少腎足細胞脫落。孫玉霞等[24]研究證實，糖腎寧方聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療能有效減少早期糖尿病腎病患者尿中的足細胞計數(shù)，降低尿液中腎足細胞Podocin蛋白和Nephrin蛋白的表達量，提示糖腎寧方聯(lián)合西醫(yī)治療能減少腎足細胞的脫落和損傷程度。Xian等[25]研究發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell，hUCMSC)聯(lián)合白藜蘆醇能更好地保護腎足細胞功能，其降低血糖和保護腎臟損傷的作用優(yōu)于單用胰島素治療，表明白藜蘆醇與hUCMSC聯(lián)合治療糖尿病腎病可能是一種新的治療方法。梁艷等[26]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤總甙聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病，降低尿液中腎足細胞排泄的效果優(yōu)于單一雷公藤總甙或厄貝沙坦治療，即二藥聯(lián)用對腎足細胞損傷具有更好的協(xié)同保護作用。劉曙艷等[27]認為，黃芪與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用能有效降低糖尿病腎病患者尿亮氨酸氨基肽酶和PCX水平，明顯改善患者臨床癥狀。

3 小結(jié)及展望

目前關(guān)于早期糖尿病腎病的防治，無論是中醫(yī)還是西醫(yī)，都著重于從分子層面分析糖尿病腎病的發(fā)病機制并尋求有效的治療方法。在中醫(yī)方面，單味中藥及提取物對糖尿病腎病小鼠腎足細胞的細胞數(shù)量及Podocin蛋白、PCX表達水平的保護作用取得了一定的進展；而中藥復(fù)方制劑方面，道地藥材和經(jīng)典方藥對保護腎足細胞的研究也得到了更多的關(guān)注。但是目前中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病腎足細胞損傷的研究仍然較少，而單用化學(xué)藥物或中藥提取物具有副作用多、靶點單一等缺點，相比之下中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病具有毒副作用低、多靶點等優(yōu)勢，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病具有廣泛的應(yīng)用前景。