生酮飲食對阿爾茨海默病患者神經(jīng)損傷及焦慮 抑郁情緒的影響

張營麗 周艷華 李 卓 王 瑾 唐 偉 王 威

1）盤錦市中心醫(yī)院，遼寧 盤錦124000 2）大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連116021 3）大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，遼寧 大連116001

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種進行性嚴(yán)重性老年退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，伴記憶障礙、認(rèn)知功能減退、情感障礙等癥狀，占全部癡呆50%～75%［1］，是引起老年癡呆最常見的病因。目前全球人口老齡化逐漸加劇，AD 的患病率也不斷增加，有研究表明每半分鐘就會新發(fā)1 例AD，預(yù)計到2050 年老年癡呆患者總數(shù)將由現(xiàn)在的4 700 萬增加至1.31 億［2-3］。在未來30 年里，中國的AD 患者也將大幅度增長，研究表明我國癡呆人口發(fā)病率每5年增加1倍［4］，不久后中國罹患AD人數(shù)將會占世界AD人數(shù)的一半［5-6］，AD已經(jīng)成為當(dāng)今社會重要的公共衛(wèi)生問題。經(jīng)過多年研究，仍沒有藥物能有效地進行干預(yù)，目前非藥物治療手段因不良反應(yīng)小、操作便捷、效果顯著、患者及家屬容易接受等已成為AD預(yù)防與治療新的研究方向。非藥物治療包括體育鍛煉、正念冥想、認(rèn)知訓(xùn)練、膳食營養(yǎng)、音樂療法、光照刺激等手段，均取得公認(rèn)的良好療效［7-10］。生酮飲食（ketogenic diet，KD）屬于膳食營養(yǎng)干預(yù)療法的一種，已成為AD 患者治療中一種有效且具有臨床應(yīng)用前景的非藥物干預(yù)手段。KD是一種高脂、低碳水化合物和低蛋白質(zhì)的配方飲食，碳水化合物含量通常＜50 g/d，限制熱量及液體的攝入［11］。生酮食物還在兒童耐藥性癲癇、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、帕金森病、腦外傷、睡眠障礙、腦腫瘤、自閉癥、多發(fā)性硬化、脊髓損傷等方面取得公認(rèn)療效［12-13］。本次研究具體分析了生酮飲食對AD 患者的神經(jīng)損傷及情感方面的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為2018-01—2019-01 在盤錦市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的70例AD 患者，隨機分為試驗組（35例）和對照組（35例），試驗組男16例，女19例，年齡60～66歲；對照組男17例，女18例，年齡62～65歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）意識清楚，溝通無障礙；（3）年齡＞60 歲；（4）焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）得分≥50 分；（5）抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）≥53分；（6）知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦血管病者；（2）合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；（3）有精神疾病不能配合者；（4）1 個月內(nèi)服用焦慮、抑郁藥物或其他影響認(rèn)知的藥物者。

1.2 生酮食物療法實驗組患者每天服用30 g的中鏈甘油三酯（4∶1配比，商品名：ketoCal，上海Nutricia公司提供）連續(xù)3個月，對照組常規(guī)飲食。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測方法采靜脈血5 mL（生酮食物干預(yù)前及干預(yù)12周后，空腹血），靜置、離心、取上層血清并儲存，采用ELISA試驗檢測血清中β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）、Tau蛋白、對氧磷酶1（PON1）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算Aβ1-42、Tau蛋白、PON1、SOD濃度。

1.4 觀察指標(biāo)利用ZUNG編制的量表評估研究對象有無焦慮、抑郁癥狀及其嚴(yán)重程度，各含20 個條目。采用Likert 4級評分法，SAS標(biāo)準(zhǔn)分50分，＜50分無焦慮，50～59 分為輕度焦慮，60～69 分為中度焦慮，≥70 分為重度焦慮。SDS 標(biāo)準(zhǔn)分為53分，＜53分為無抑郁；輕度抑郁：53～62分；中度抑郁：63～72分；重度抑郁：＞72分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前及干預(yù)后12周神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)比較 組內(nèi)比較，干預(yù)前后血清Aβ1-42、Tau蛋白、PON1、SOD水平有顯著差異（P＜0.05）。組間比較，干預(yù)前血清Aβ1-42、Tau 蛋白、PON1、SOD 水平無顯著差異（P＞0.05），干預(yù)后上述指標(biāo)均有顯著性差異（P＜0.05），且干預(yù)后實驗組血清Aβ1-42、Tau蛋白水平低于對照組，PON1、SOD水平高于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 2組干預(yù)前后腦神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of nerve injury indexes before and after treatment in the two groups （±s）

表1 2組干預(yù)前后腦神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of nerve injury indexes before and after treatment in the two groups （±s）

項目Aβ1-42 Tau蛋白PON1 SOD干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后實驗組57.87±6.0 35.27±3.18 22.21±3.09 10.39±1.72 281.28±33.74 428.85±53.74 87.39±8.42 129.45±16.04對照組58.02±7.04 53.42±5.79 21.84±3.26 19.85±2.83 283.75±34.92 315.73±43.84 85.16±7.55 97.22±16.36 t值0.68 18.73 1.38 6.83 2.59 17.59 2.79 7.37 P值0.76 0.00 0.82 0.00 0.72 0.00 0.88 0.00

2.2 2組干預(yù)前后焦慮、抑郁情況比較 干預(yù)前2組SAS、SDS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)12 周后實驗組SAS、SDS 評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組干預(yù)前后SAS、SDS評分比較（分，±s）Table 2 Comparison of SAS and SDS scores before and after treatment in the two groups（scores，±s）

表2 2組干預(yù)前后SAS、SDS評分比較（分，±s）Table 2 Comparison of SAS and SDS scores before and after treatment in the two groups（scores，±s）

SDS評分組別n對照組實驗組t值P值35 35干預(yù)前59.26±5.01 59.97±5.29 0.598 0.559 SAS評分干預(yù)后58.98±4.94 52.39±3.74 6.513＜0.001 t值1.894 18.824 P值0.059＜0.001 61.46±3.64 61.20±3.77 0.278 0.794干預(yù)前 干預(yù)后60.98±3.37 52.39±3.74 13.357＜0.001 t值1.875 18.824 P值0.071＜0.001

3 討論

目前臨床上針對AD 的預(yù)防與治療仍沒有突破性進展，原因為AD的發(fā)病機制異常復(fù)雜，包括Aβ級聯(lián)假說、Tau蛋白假說、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管炎性反應(yīng)及線粒體功能異常等，其中最為重要的是Aβ級聯(lián)假說和形成Tau蛋白假說［14］。近些年研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-40或Aβ1-42生成過多或清除障礙，于腦內(nèi)沉積并引起淀粉樣斑塊生成，引起一系列應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，促使Tau蛋白進一步磷酸化，阻礙正常細(xì)胞功能，最終引起AD［15-20］。研究發(fā)現(xiàn)低活性、低含量的PON-1 可加速腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積，引起或加速AD發(fā)生。高活性PON1具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用，對腦細(xì)胞具有保護作用［21］。另一研究表明，AD的發(fā)病與體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有一定的相關(guān)性，氧化應(yīng)激反應(yīng)會產(chǎn)生大量的自由基，對組織細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用。SOD是一種抗氧化酶，具有清除超氧自由基、減少過氧化損傷的作用，從而起到保護腦細(xì)胞的作用［22］。PON1、SOD 升高對腦神經(jīng)均有保護作用。本研究通過生酮食物干預(yù)前后血清中相關(guān)指標(biāo)的變化發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后組內(nèi)對比血清Aβ1-42、Tau 含量均呈降低趨勢，PON1、SOD 含量升高。組間比較，生酮食物干預(yù)后實驗組Aβ1-42、Tau 含量明顯低于對照組，PON1、SOD含量高于對照組。上述結(jié)論與NETH等［23］研究結(jié)果一致，表明生酮食物能夠減少Aβ1-42、Tau的含量，增加PON1、SOD含量，從而減輕AD患者神經(jīng)損害，對認(rèn)知功能起到保護作用。

研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食干預(yù)治療后抑郁模型幼鼠的游泳、攀抓次數(shù)較干預(yù)前明顯增多，不動次數(shù)減少，說明生酮食物具有抗抑郁作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可以增加體內(nèi)β-羥丁酸水平，降低谷氨酸含量，從而減少谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷并促進神經(jīng)再生，起到神經(jīng)保護及抗焦慮、抑郁作用。生酮飲食可以使AD患者血液中葡萄糖水平降低，加速脂肪分解，增加體內(nèi)酮體的含量，這些酮體可以提高線粒體的生物合成，增加ATP水平，促進腦細(xì)胞代謝率和腦血流量，從而減少腦神經(jīng)損傷及改善AD 患者的焦慮、抑郁情緒［24］。生酮食物應(yīng)用過程中限制熱量的攝入，促進瘦素分泌而起到減重的效果，也可以改善焦慮、抑郁癥狀。本研究顯示，連續(xù)給予生酮食物3個月后，AD 患者的SAS、SDS 評分明顯低于對照組（P＜0.05）。HENDERSON 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可以減少氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，從而改善AD患者認(rèn)知功能。生酮飲食可以從多途徑、多靶點對AD進行干預(yù)，說明生酮飲食治療AD是一種有效且具有臨床應(yīng)用前景的非藥物干預(yù)手段。

生酮飲食研究近百年，已經(jīng)是一項非常成熟的飲食方案［26］。它可以根據(jù)不同疾病和個體差異選擇相應(yīng)的個體化治療方案，目前臨床上應(yīng)用廣泛，尤其在兒童難治性癲癇、腫瘤、內(nèi)分泌、心臟代謝以及神經(jīng)系統(tǒng)等方面都取得很好的療效［27-29］。盡管在應(yīng)用過程中可能有短期或長期的不良反應(yīng)，但在停止KD后都基本可以恢復(fù)［30］。近年來AD 的預(yù)防與治療受到越來越多的重視，但仍沒有效果明顯的藥物問世，生酮飲食作為非藥物自然療法的一種，它具有非常高的臨床應(yīng)用價值，為AD治療開辟了一條新路。本研究的不足之處：納入的病例數(shù)較少，測評指標(biāo)局限，生酮食物選擇種類單一，在今后的試驗中有待改善。AD發(fā)病機制復(fù)雜，多領(lǐng)域聯(lián)合的非藥物干預(yù)模式比單領(lǐng)域干預(yù)模式具有更好的應(yīng)用前景，也是今后研究的熱點。