帕金森病非運動癥狀研究現狀

張 賀 姜立剛

1）北華大學附屬醫院，吉林 吉林132011 2）吉林醫藥學院附屬醫院，吉林 吉林132000

研究顯示PD 患者非運動癥狀的發生與患者年齡、病程、病勢、治療PD藥物有一定相關性［1-2］。隨著社會、生態環境的變化及老齡化社會的到來，帕金森病的發病率及患病率呈明顯上升趨勢，以往文獻報道帕金森病全人群患病率約0.3%［3］。2014年的一項Meta分析顯示，中國全人群患病率約190/10萬，預計到2030 年PD 患者人數將達到500 萬。通過對帕金森病進行流行病學調查能更好地把握疾病的診斷、預防及治療［4］。

1 NMS的病理生理基礎

目前研究中關于NMS 的起因尚無明確的定論，有研究者表示可能與帕金森病的發病機制有關。BRAAK 等［5］在2003 年提出了相關的假說，對PD 的病理演變過程、病人的運動癥狀以及病程中的非運動癥狀之間的關系等給出了較為合理的解釋。根據假說，在病變累及中腦黑質從而出現運動癥狀的前期，患者腦內的α-突觸共核蛋白（α-Syn）主要累及嗅球，導致患者出現嗅覺障礙，累及迷走神經背側運動核時患者通常出現吞咽困難癥狀，當累及丘腦、延髓或腦橋時則通常出現疼痛、睡眠障礙［6］。隨著病程的進展，當累及大腦的邊緣系統等時，PD 患者通常出現精神癥狀（抑郁、躁狂或情感障礙等），嚴重者可能出現癡呆。

2 非運動性癥狀定義、分類及研究現狀

在PD一系列癥候群中，一類不直接影響患者運動癥狀的癥候群，稱之為非運動癥狀，主要包括感覺癥狀、睡眠障礙、自主神經系統癥狀和精神神經癥狀［8］。

2.1 感覺癥狀感覺癥狀主要有嗅覺障礙和疼痛。嗅覺障礙主要是對味道的識別、感知及回憶功能的減弱。PD 患者嗅覺障礙發生率高達80%～90%，病因病理上，BRAAK 等［5］認為嗅覺障礙是嗅球及前部嗅神經核變性。臨床評價常用嗅覺減退量表。疼痛通常表現為骨骼肌疼痛、運根性疼痛，以及難以緩解的中樞性疼痛等，其中以骨骼肌疼痛最為多見，發生率60%～70%［9］。PD 疼痛病因復雜，資料顯示病理是由于廣泛的路易小體變性影響到中樞疼痛系統。有研究表明部分多巴胺能藥物，如左旋多巴可能會提高PD患者的疼痛閾值，從而使患者耐受一定的疼痛感覺［10］。

2.2 睡眠障礙睡眠障礙包括失眠、睡眠破碎、夢境生動、腿部躁動、快速眼動期睡眠行為紊亂（rapid eye movement sleep disorder，RBD）和白天過度嗜睡。研究表明患者間斷睡眠主要是由于丘腦皮質通路受損或累及中樞系統睡眠結構，此類睡眠障礙是PD 患者最早發生、持續時間較長的睡眠障礙類型。臨床評價為埃普沃思睡眠表。失眠主要表現為難以入睡、頻繁的覺醒、早醒，晚期患者多數合并自主神經功能受損，夜尿增多，都可以導致患者失眠。日間過度睡眠：ABBOTT等［11］認為其主要與PD疾病本身、藥物的應用有關。快速眼動睡眠期（rapid eye movement sleep，REM）行為障礙：資料顯示約1/3 的患者在快動眼睡眠期進入深度睡眠后，骨骼肌失去張力，會產生不自主運動，有可能會傷及自己或他人，也可表現為不自主地言語，其發生率25%～50%。病理考慮與巨細胞網狀核、旁正中核、腳間核及黑質等腦干神經核團和基底核之間關聯的病變有關。氯硝西泮（氯安定）可緩解上述癥狀。臨床評價主要是PD 睡眠量表、匹茲堡睡眠量表。

2.3 自主神經功能紊亂主要有胃腸功能癥狀（便秘、吞咽障礙）、心血管的調節功能減退、泌尿癥狀、機體體溫調節的異常［12］。臨床評價是帕金森特異自主神經癥狀評定量表。胃腸功能障礙：便秘、吞咽困難及流口水。帕金森病患者大部分在疾病確診前都會有便秘癥狀，但通常被患者本人及家屬甚至是醫生忽視，且該癥狀持續時間很長。由于支配胃腸道平滑肌的迷走神經受累以及患者平素活動減少，肢體僵硬，都可以引起便秘。此外，治療帕金森病最常用的藥物多巴胺類替代藥物，如息寧、美多芭以及抗膽堿能藥物鹽酸苯海索都可以有這些方面的不良反應，發生率約為70%。病理上主要是迷走神經背核受損，此處副交感神經支配食管下段以及結腸左曲段，影響了患者的消化功能［13］。目前多給予對癥治療，以緩解患者胃腸道不適為主要目的，主要建議患者改變不良的生活習慣，定時排便；維持健康的飲食習慣，補充蔬菜、水果；慎重選擇可加重胃腸道功能障礙的抗帕金森藥物，必要時可減量、更換或停用上述藥物。流口水：PD 患者動作遲緩，進食時吞咽減慢會導致口腔中唾液聚積外溢，發生率在30%左右，還有部分患者頭部經常向下或嘴唇閉合不嚴，使流涎加重。有資料顯示膽堿能神經的亢進或可引起唾液分泌的增加，嚴重影響日常生活時可行肉毒素唾液腺封閉。吞咽功能失調：吞咽困難最常見，發病率可達30%以上，考慮是迷走神經的功能失調。心血管調節障礙：體位性低血壓（PH）、心律失常及進食后血壓降低。PH 是指患者在仰臥位15 min 后改為站立位5 min 的姿勢變化中收縮壓通常下降20 mmHg以上，而舒張壓通常降低10 mmHg以上，患者出現頭暈、視物模糊、乏力甚至暈厥，PDPH 發生率20%～50%。病理考慮與交感神經受損后壓力反射障礙有關［14］。鹽酸米多君片可改善上述癥狀。進食后低血壓是指PD 患者開始進食后，測得血壓緩慢下降，在之后的半小時左右降至最低，而后漸漸恢復正常。泌尿生殖功能癥狀：患者多出現尿頻尿急、夜尿增多以及尿失禁等表現，多在PD 晚期出現，發生率57%～83%，且與年齡及病程呈正相關。病因病理考慮疾病累及腦橋的排尿中樞。多巴胺能藥物左旋多巴及深部腦刺激可緩解上述癥狀［15］。便秘是PD 患者的非運動癥狀中自主神經功能障礙中最常見的癥狀之一，大部分患者在初期可出現便秘，甚至在疾病中的任何時期都有可能發生。病理可能是副交感神經功能障礙和睪酮減少。昔多芬、多巴胺受體激動劑對便秘有緩解效果，通常囑患者進食易消化的食物。體溫調節異常：PD 患者常常自訴排汗異常，如頭頸部汗液增多，但下肢皮膚又較干燥，對冷熱變化耐受降低，考慮由交感神經病變導致。左旋多巴或左旋多巴受體激動劑對部分患者汗液分泌異常有效。

2.4 神經精神異常主要有情感障礙、精神類癥狀、認知功能障礙。情感障礙：PD情感障礙主要表現為抑郁、焦慮、淡漠等癥狀［16］，且PD抑郁近半數的患者伴焦慮、易激惹，其發生率高達40%～50%，考慮與邊緣系統的多巴胺能以及腎上腺素能轉運體分泌減少有關，所以患者通常同時出現焦慮與抑郁癥狀［17］。但PD患者的某些精神癥狀，如精神運動遲緩及面部表情減少等與抑郁癥狀較為相似，臨床診斷中難以區分，目前尚缺乏統一的診斷標準，所以PD 患者抑郁的診斷率極低。焦慮發生率常高達40%［18］，驚恐發作和社交恐懼較為常見。研究表明若焦慮發生在運動癥狀之前，通常可導致運動癥狀的加重或提前發生，治療可考慮重度抑郁的治療方案。臨床評價為漢密爾頓抑郁量表、蒙哥馬利抑郁量表［19］。精神癥狀主要表現為幻覺、刻板行為及冷漠等。PD的幻覺主要表現為思維的混亂和不連貫，很難區分真偽［20］，發病率高達40%。病變影響路易小體，導致上述精神癥狀。抗精神病藥物的治療以及其他相關因素結合可導致上述癥狀，取決于患者的狀態和接受程度。臨床評價主要是PD 精神癥狀評分量表、PD 精神癥狀問卷［21］。PD 幻覺的臨床評價主要通過邁阿密大學關于PD 幻覺的問卷調查進行。刻板印象行為是簡單的行為，沒有明確的定義，沒有中心，不能改變，并以固定的頻率重復。考慮與患者之前的職業及愛好有關。患者通常首先出現噩夢，隨著疾病的進展患者可出現方向感缺失、幻覺、躁狂和妄想等癥狀［22］。冷漠也是一種常見的精神癥狀，甚至可能出現在疾病確診之前，發病率可達20%以上，在給予多巴胺能藥物治療后可緩解［23］。認知障礙：患者注意力和執行能力的下降，削弱了日常功能。患者記憶缺陷是部分的，語言功能保持，但找詞困難，言語流利性明顯降低［24-26］。臨床認為輕度認知障礙是帕金森癡呆的潛在表現。帕金森癡呆患者自由回憶受影響嚴重，且進行性加重。臨床評價主要是PD認知功能評定量表和蒙特利爾認知功能評定量表。PD患者癡呆的發生通常考慮與發病年齡、家族中有無癡呆史、既往是否因錐體外系受損而出現相應的智能癥狀及服用抗PD藥物后出現的精神癥狀有關［27］。重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）臨床中被證實有效［28］。

3 總結與展望

研究表明PD可以累及患者全身多個系統，多數患者在出現運動癥狀之前即可發生非運動癥狀，且通常多種類型共存，部分非運動癥狀較明顯，部分則較為隱蔽，難以察覺［29-30］。多項研究已明確PDNMS是決定患者生活質量的關鍵因素［31-32］。盡早發現非運動癥狀，對患者及患者家屬來說都有非常肯定的意義。目前診斷PDNMS 的困難在于需要一組經過驗證和可靠的量表，這些量表對每一組NMS 癥狀可以分別評定。評估量表NMSQuest 是目前臨床上應用最廣泛也是最常見的非運動癥狀評估量表［33］。2006年美國神經病學會發表的循證醫學指南對部分NMS（包括抑郁、精神癥狀和癡呆）適用的評估量表也作出了相應規定［34］。盡早識別非運動癥狀，針對缺乏典型運動癥狀的患者及時給予相應干預，可以有效延緩疾病進展，提高患者在PD病程中的生存質量，為進一步制定相應的治療方案提供有效的指導。