吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對血管性認(rèn)知障礙患者M(jìn)MSE 評分和日常生活能力的影響

張海軍 張向東 張建剛

安陽市人民醫(yī)院，河南 安陽455000

血管性認(rèn)知障礙（VCI）是指由腦血管病，如腦出血、腦梗死，以及其他危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病引起的一系列認(rèn)知功能障礙，包括輕度認(rèn)知障礙至癡呆，屬于腦內(nèi)血管病變的綜合征之一，是目前除阿爾茨海默病以外導(dǎo)致癡呆的最常見病因［1-2］。VCI 是以血管性癡呆為基礎(chǔ)的新概念，以往血管性癡呆概念缺乏敏感性，僅強(qiáng)調(diào)早期出現(xiàn)的記憶力受損，如認(rèn)知障礙已經(jīng)影響患者正常生活和工作，此時(shí)病情已發(fā)展到不可逆轉(zhuǎn)的程度［3］。血管性癡呆包括癡呆、輕度認(rèn)知障礙、程度在輕度認(rèn)知障礙至癡呆之間的綜合征，涵蓋了血管性認(rèn)知損傷的整個(gè)發(fā)病及進(jìn)展過程，提示臨床應(yīng)盡早重視VCI 的治療，降低發(fā)展為血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［4］。VCI臨床表現(xiàn)具有一定典型性，并存較多差異性，根據(jù)誘發(fā)VCI的原因及病情嚴(yán)重程度，其臨床表現(xiàn)也輕重不一，但其均在神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)心理、精神變化及行為改變方面具有一定共同性［5］。神經(jīng)系統(tǒng)方面經(jīng)常出現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元受損，出現(xiàn)排尿控制差、步履蹣跚、跌倒情況，或出現(xiàn)假性延髓性麻痹及帕金森病的臨床癥狀。神經(jīng)心理學(xué)方面主要為執(zhí)行力及記憶力下降、注意力分散、語言視覺功能障礙等，且患者易出現(xiàn)各種精神行為異常，如抑郁、神情淡漠、人格轉(zhuǎn)變，多表現(xiàn)為精神運(yùn)動遲緩，為突出的血管性抑郁［6］。

目前臨床對于認(rèn)知功能障礙方面研究較多，但對于VCI 治療方面的研究較少。吡拉西坦可促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，改善腦細(xì)胞能量代謝，并且保護(hù)、激活并修復(fù)腦細(xì)胞，進(jìn)而改善患者學(xué)習(xí)能力及記憶能力［7］。膽堿酯酶抑制劑是目前臨床治療癡呆的藥物之一，其能夠通過抑制膽堿酯酶活性增加大腦皮質(zhì)及海馬的乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而改善各種原因?qū)е碌囊阴Ｄ憠A減少的狀態(tài)［8］。鹽酸多奈哌齊是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，可提升大腦皮質(zhì)及基底核神經(jīng)突出中乙酰膽堿水平，以此機(jī)制改善認(rèn)知功能［9］。本研究旨在分析吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018-03—2020-02 安陽市人民醫(yī)院114例VCI患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組（n=57）、對照組（n=57）。聯(lián)合組男29例，女28例；年齡38～71歲，平均57.48歲；病程5個(gè)月～8 a，平均3.42 a；合并糖尿病21 例，高血壓35 例，冠心病24 例。對照組男30 例，女27 例；年齡34～76 歲，平均58.16 歲；病程4 個(gè)月～9 a，平均3.63 a；合并糖尿病18 例，高血壓32 例，冠心病26 例。2 組患者年齡、病程等均無顯著差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷符合VCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（2）病程≥2 個(gè)月；（3）年齡≥20歲；（4）入院前3個(gè)月未進(jìn)行過VCI相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要臟器功能不全者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）精神異常或認(rèn)知功能障礙者；（4）對于研究相關(guān)藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1治療方法：所有患者行血糖、血壓、血脂控制，并行抗凝治療。對照組患者給予吡拉西坦片（商品名：腦復(fù)康，國藥準(zhǔn)字H43020666，湖南迪諾制藥有限公司）口服，每次0.8～1.6 g，tid。聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊片［商品名：安理由，國藥準(zhǔn)字H20050978，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司］口服，5 mg/次，維持1個(gè)月，1個(gè)月后可根據(jù)病情增加劑量，最高不可超過10 mg。2組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.2.2 檢測方法：治療前及治療3 個(gè)月后，于07：00采取2 組患者外周靜脈血5 mL，使用一氧化氮（NO）檢測試劑盒檢測NO水平，使用放射免疫法檢測血漿內(nèi)皮素（ET）水平，使用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測同型半胱氨酸（Hcy）水平。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1療效評估標(biāo)準(zhǔn)［11］：顯效：治療后患者M(jìn)MSE評分較治療前提升≥70%，癥狀基本消失或顯著改善，患者反應(yīng)靈敏度增加，生活基本能夠自理。有效：治療后患者M(jìn)MSE評分較治療前提升30%～70%，癥狀部分改善，有一定反應(yīng)靈敏度，生活基本能夠自理。無效：治療后患者M(jìn)MSE評分較治療前提升≤30%，癥狀無明顯改善甚至加重。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 認(rèn)知功能：使用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）［12］進(jìn)行評估，該量表有5 個(gè)維度，總分30 分，總分越高表明患者精神狀態(tài)越佳。

1.3.3 日常生活能力：使用日常生活活動能力量表（ADL）［13］進(jìn)行評估，量表分為工具性日常生活能力（IADL）、基本日常生活能力（BADL）兩個(gè)維度，IADL包括8個(gè)條目，總分32分；BADL包括6個(gè)條目，總分24分，分?jǐn)?shù)越高軀體障礙越嚴(yán)重。

1.4 觀察指標(biāo)比較2 組患者臨床治療效果；治療前后2 組患者認(rèn)知功能（MMSE）、日常生活能力（ADL）、血液生化指標(biāo)（NO、Hcy、ET）等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患者治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組認(rèn)知功能情況比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組MMSE評分明顯高于治療前及同期對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 2組日常生活能力比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組ADL 評分明顯低于治療前及同期對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 2組血液生化指標(biāo)比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組NO水平明顯高于治療前及同期對照組，ET、Hcy水平明顯低于治療前及同期對照組（P＜0.05）。見表4。

表1 2組治療有效率比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of effective rate of treatment between the two groups ［n（%）］

表2 2組患者M(jìn)MSE評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of MMSE scores between the two groups （scores，±s）

表2 2組患者M(jìn)MSE評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of MMSE scores between the two groups （scores，±s）

組別聯(lián)合組n 57時(shí)間治療前治療3個(gè)月后t值P值對照組57治療前治療3個(gè)月后t值P值t組間P組間定向力1.87±0.34 3.52±1.02 11.586＜0.001 1.66±0.53 2.84±0.97 8.060＜0.001 3.647＜0.001記憶力2.31±1.08 4.94±1.54 10.556＜0.001 2.43±1.04 3.69±1.26 5.822＜0.001 4.743＜0.001注意力與計(jì)算力2.23±0.41 4.64±1.35 12.896＜0.001 2.34±0.36 3.54±1.07 8.025＜0.001 4.821＜0.001回憶能力2.17±0.84 4.69±1.52 10.955＜0.001 2.26±0.73 3.14±1.27 4.536＜0.001 5.908＜0.001語言能力2.58±1.28 5.04±1.04 11.261＜0.001 2.43±1.14 4.69±0.71 12.705＜0.001 2.098 0.038總分11.16±1.95 22.83±2.94 24.974＜0.001 11.12±1.82 17.90±2.41 16.950＜0.001 9.791＜0.001

表3 2組患者ADL評分比較（分，±s）Table 3 Comparison of ADL scores between the two groups （scores，±s）

表3 2組患者ADL評分比較（分，±s）Table 3 Comparison of ADL scores between the two groups （scores，±s）

組別聯(lián)合組n 57時(shí)間治療前治療3個(gè)月后IADL 24.65±2.35 15.47±1.62 t值P值對照組57治療前治療3個(gè)月后24.282＜0.001 24.79±2.54 19.58±1.96 t值P值t組間P組間12.260＜0.001 12.203＜0.001 BADL 15.34±2.03 8.27±1.49 21.197＜0.001 16.05±2.11 10.39±1.87 15.156＜0.001 6.694＜0.001總分39.99±3.11 23.74±2.20 32.205＜0.001 40.84±2.54 29.97±2.71 22.095＜0.001 13.475＜0.001

表4 2組患者血液生化指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of blood biochemical indexes between the two groups （±s）

表4 2組患者血液生化指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of blood biochemical indexes between the two groups （±s）

組別聯(lián)合組n 57時(shí)間治療前治療3個(gè)月后t值P值對照組57治療前治療3個(gè)月后t值P值t組間P組間NO 26.85±2.96 57.98±4.16 46.033＜0.001 26.31±2.59 52.73±3.64 44.649＜0.001 7.171＜0.001 ET 78.35±6.54 72.28±3.46 6.194＜0.001 78.63±6.47 76.47±4.87 2.014 0.046 5.295＜0.001 Hcy 19.42±3.67 10.78±2.13 15.373＜0.001 18.98±3.54 13.69±2.73 8.934＜0.001 6.345＜0.001

3 討論

隨著我國人口老齡化加劇，認(rèn)知功能障礙發(fā)病率也逐年上升。認(rèn)知功能障礙是認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀態(tài)，其輕癥為輕度認(rèn)知功能障礙，重癥為多種類型的癡呆［14-15］。從時(shí)間上來說，VCI能夠協(xié)助臨床早期發(fā)現(xiàn)癡呆，進(jìn)而預(yù)防血管性癡呆的發(fā)生及發(fā)展。在認(rèn)知功能障礙中，VCI占比較大。研究［16］顯示，除腦卒中、腦出血等明顯導(dǎo)致腦血管病變的因素外，腦內(nèi)蛋白質(zhì)疏松、微血管病變等不明顯病變亦可引發(fā)VCI，且糖尿病、高血壓均為誘發(fā)VCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。由此可見，誘發(fā)VCI的機(jī)制較為多樣，因此尋找合適、有效的治療方式極為重要。

VCI的發(fā)病機(jī)制主要有以下3種方式，第一為腦組織缺血缺氧、壞死等受損情況反復(fù)發(fā)生導(dǎo)致的腦組織功能損傷及認(rèn)知能力下降；其次為長期的慢性缺血缺氧引發(fā)腦組織局部炎癥，損害腦白質(zhì)功能，損傷或阻斷神經(jīng)軸突傳導(dǎo)，進(jìn)而影響大腦信息傳遞；第三是由于各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)元損傷及丟失，造成認(rèn)知下降［18］。吡拉西坦為臨床常見治療VCI 的藥物，屬于氨洛酸環(huán)化衍生物，可直接作用于大腦皮質(zhì)，對于由各種因素引起的腦損傷具有修復(fù)、保護(hù)作用，其成分可對腦內(nèi)三磷腺苷產(chǎn)生促進(jìn)作用，增加三磷腺苷的合成，從而對顱內(nèi)代謝起到促進(jìn)作用［19］。除作用于三磷腺苷外，吡拉西坦還可作用于顱內(nèi)乙酰膽堿，促進(jìn)顱內(nèi)乙酰膽堿合成，對神經(jīng)傳導(dǎo)興奮性起到促進(jìn)作用，從而降低顱內(nèi)血管阻力，使顱內(nèi)血流量增加［20］。但單純使用吡拉西坦效果不佳，部分患者無法達(dá)到預(yù)期治療效果，因此本研究采取吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療。對于認(rèn)知障礙的治療，目前有3種治療方法可顯著改善認(rèn)知能力，包括Ca2+通道拮抗劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑及膽堿酯酶抑制劑［21］。神經(jīng)元的興奮性由機(jī)體中樞膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)，而乙酰膽堿在調(diào)節(jié)突觸可塑性方面具有重要作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)海馬及新皮層的神經(jīng)元活動，因此調(diào)節(jié)乙酰膽堿水平是治療VCI 的有效機(jī)制［22］。鹽酸多奈哌齊屬于一種靶向性較強(qiáng)的乙酰膽堿酶抑制劑，且具有可逆性，親和力較強(qiáng)。研究顯示與丁酰膽堿酯酶相比，鹽酸多奈哌齊對于乙酰膽堿酯酶的選擇親和力多出1 250倍，因此對于乙酰膽堿酶抑制性更強(qiáng)［23］。鹽酸多奈哌齊對于突觸后膜乙酰膽堿引起的乙酰膽堿水解具有可逆性抑制作用，對于治療VCI有較好效果［24-25］。本研究顯示，治療3個(gè)月后聯(lián)合組患者治療有效率顯著高于對照組，且聯(lián)合組認(rèn)知功能評分、日常生活能力評分與對照組相比均有顯著差異，證實(shí)吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療效果更佳，對于患者認(rèn)知功能、日常生活能力均有良好提升作用。

除認(rèn)知功能評分、日常生活能力評分外，本研究還選取患者3個(gè)血液生化進(jìn)行分析。NO、ET均屬于血管活性物質(zhì)，正常情況下兩者可處于一種動態(tài)平衡中［26］。NO 能夠擴(kuò)張血管，ET 能夠收縮血管，當(dāng)ET、NO 關(guān)系處于失衡狀態(tài)時(shí)，尤其當(dāng)ET 作用強(qiáng)于NO時(shí)，可導(dǎo)致腦血流灌注不足，最終導(dǎo)致VCI的發(fā)生［27］。有研究顯示Hcy 為腦血管疾病發(fā)生的高危獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［28］。Hcy對于腦神經(jīng)具有毒性作用，可對患者認(rèn)知功能造成直接損傷，且Hcy 可使血管內(nèi)皮損傷，最終引起大小動脈損傷，導(dǎo)致患者認(rèn)知受損。血液內(nèi)高濃度Hcy還可抑制NO合成，進(jìn)一步加重腦損傷［29-30］。本研究顯示，治療3個(gè)月后與對照組患者比較，聯(lián)合組患者NO指標(biāo)水平上升，ET、Hcy指標(biāo)下降均更為顯著，提示吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對于患者血液生化指標(biāo)水平影響更大，有利于減輕患者腦損傷，促進(jìn)VCI恢復(fù)。因此，吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI 患者臨床效果較佳，可提升患者認(rèn)知功能及日常生活能力，改善患者血液Hcy、ET、NO水平，減輕腦損傷，促進(jìn)患者恢復(fù)。