癲癇共患偏頭痛的研究進展

李 昕 孫雅萍△ 張 鴻

1）沈陽市第四人民醫院，遼寧 沈陽110031 2）中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 沈陽110031

癲癇是最常見的嚴重腦部疾病之一，影響著全球7 000 多萬人口［1-3］，異常放電神經元位置及波及范圍的不同，導致癲癇發作形式也各不相同，可表現為意識、運動、感覺及自主神經功能障礙等。偏頭痛是常見的慢性神經血管性疾病，具有反復發作性，多為中至重度偏側搏動性頭痛，可伴有自主神經系統功能障礙如惡心嘔吐，畏光畏聲等；其中先兆偏頭痛以視覺先兆最為常見，其次為感覺先兆，言語及運動先兆。偏頭痛常與腦卒中、癲癇、眩暈、焦慮抑郁及心血管疾病等存在共病關系。

偏頭痛是最常見的癲癇共患病之一。兩種或多種獨立疾病共同發生，稱之為共患病，簡稱共病。自19 世紀開始，癲癇和偏頭痛在臨床表現方面的相似性逐漸被人們發現。近年來對于二者共病的研究也越來越多，我國目前的診療現狀是，人們對于癲癇及偏頭痛的認知及治療不足，尤其偏頭痛患者的就診率偏低，止痛藥使用過度而預防性治療不足。癲癇共患偏頭痛不僅會增加癲癇發作頻率、降低治療效果、進展為藥物難治性癲癇概率大大增加，偏頭痛臨床表現也更加嚴重。

本文總結了近年來國內外癲癇及偏頭痛共病的文獻，從流行病學，發病機制，診斷，治療方面進行綜述。希望借此可以提高臨床醫師的認識，提高癲癇共患偏頭痛的診斷率，避免漏診，同時規范治療，改善患者預后。

1 流行病學

癲癇的終生患病率高達4%，各年齡段成人的患病率為0.4%～1%，癲癇患者性別比例差異不明顯［4］。偏頭痛全球發病率約14.7%，我國人群發病率為9.3%，男女發病比例為1∶3［5］。偏頭痛早在兒童時期便可出現，男孩更為常見，進入青春期后轉為女性為主，患病率在25～55 歲達到頂峰，絕經后逐漸下降［6-7］。發病率研究表明，癲癇患者偏頭痛的患病率為14%～24%，偏頭痛患者癲癇的患病率為1.1%～17%，均高于一般人群患病率［8］。新診斷為局灶性癲癇的患者偏頭痛篩查結果，約1/5呈陽性［9］。其中，有先兆偏頭痛較無先兆偏頭痛共患風險更高，這可能與有先兆偏頭痛更易確診有關［10］。

2 發病機制

2.1 遺傳學因素癲癇和偏頭痛都是高度遺傳性疾病，特別是特發性癲癇和先兆偏頭痛［11］。二者之間的遺傳聯系在家族性偏癱偏頭痛（Familial hemiplegic migraine，FHM）中尤為明顯。研究表明，FHM 中共有三個基因突變與癲癇相關，分別為CACN1A（FHM1型）、ATP1A2（FHM2型）、SCN1A（FHM3型）。CACN1A 基因編碼P/Q 鈣離子通道的α1 亞基，位于19號染色體上。通過增加鈣離子流動刺激突觸前膜調節神經遞質釋放，同時參與5-羥色胺和谷氨酸的釋放。CACNA1A 基因突變可能損害鈣通道功能，導致癲癇發作［11］。ATP1A2 基因位于1 號染色體，編碼Na+/K+-ATP酶α2亞基，ATP1A2基因突變時Na+/K+-ATP 酶與K+親和力下降，通過增加細胞外K+濃度增強神經元興奮性，同時影響谷氨酸清除，導致皮層擴展性抑制（cortical spreading depressing，CSD）和癲癇發作［4］。SCN1A基因位于2號染色體，編碼電壓門控鈉通道的α1 亞基，主要位于脊髓和大腦皮質，與動作電位調節密切相關［11］。SCN1A 基因突變在所有類型的癲癇中都很常見，不同的突變類型對通道功能的影響不同［12］。現有研究發現，9種SCN1A基因錯義突變可引發FHM3，其中Q1489K、L1649Q、I1498M、F1661L、L1624P 基因突變僅與FHM3 有關，而L263Q、T1174S、Q1489H、L263V基因突變與FHM3和癲癇相關。SCN1A 基因突變導致鈉通道功能增強，加速鈉通道失活的恢復，延長動作電位時間，進而提高神經元興奮性。

近年研究發現PRRT2基因突變在良性家族性嬰兒癲癇患者中很常見，可能是引發癲癇共患偏頭痛的致病基因［13］。PRRT2 基因突變可能會損害SNAP25，進而影響Cav2.1 通道活性，引起神經元興奮性增高，進而導致癲癇及偏癱性偏頭痛［14］。

2.2 神經生物學因素

2.2.1神經遞質及離子通道異常機制：癲癇是一種典型的離子通道疾病，通過調控抑制性神經遞質及興奮性神經遞質影響癲癇發作［11］。離子通道或神經遞質基因的突變，是導致癲癇和偏頭痛共病的重疊機制［15］。FHM致病基因已證實與離子通道有關。5-羥色胺能功能障礙也可能是癲癇和偏頭痛的共同特征［16］。HASLER 等［17］發現癲癇病灶中受體的減少，進一步支持了5-羥色胺在癲癇發作中的作用。5-羥色胺被認為在偏頭痛的發病機制中起著重要作用，5-羥色胺持續偏低與慢性難治性偏頭痛有關。

2.2.2 內分泌因素：研究發現，癲癇共患偏頭痛與月經周期和性激素有關，兩者之間相互作用復雜，月經期癲癇患者癲癇發作頻率隨雌激素和孕激素水平的波動而變化［18］。1972 年SOMERVILLE 首次提出“雌激素戒斷假說”認為月經期偏頭痛是由月經前黃體后期雌激素下降引起［19］。女性偏頭痛患者黃體分泌高峰期后2 d 的雌激素絕對下降率明顯高于無偏頭痛者，雌激素水平迅速下降使神經內分泌系統更容易受到常見誘發因素的影響，如壓力、睡眠不規律、某些食物和酒等［20］。雌激素亦可調節神經遞質和神經肽的活性，如5-羥色胺、多巴胺、阿片肽和神經肽Y等。大多數月經相關偏頭痛無先兆，呈低雌激素狀態，避免雌激素的大幅度下降可改善月經相關偏頭痛。約2/3 有偏頭痛病史的女性患者隨生理性絕經而改善［21］。

2.3 皮層擴展性抑制皮層神經元過度興奮可進展為神經元同步電活動，達到一定閾值后可觸發癲癇發作，亦可進展為CSD，引起偏頭痛先兆［11］。CSD 被認為與癲癇和偏頭痛發病密切相關。Laeo首次提出CSD理論，當皮質受到有害刺激時，枕葉腦電活動下降，降至2～5 mm·min-1時形成神經電活動抑制帶，向周圍皮質擴散，并伴隨跨膜離子梯度改變，大量Na+、Ca2+內流，K+、谷氨酸等神經遞質外流。CSD 可觸發三叉神經血管系統，引起降鈣素基因相關肽、P 物質等神經肽釋放，激活中樞敏感和疼痛通路［22］。CSD與癲癇發作的機制尚未完全明確。盡管MARIUS等［23］在動物實驗中發現CSD 可觸發癲癇樣活動，但有學者認為癲癇發作促進CSD 的可能性更大，而非CSD 促進癲癇發作。與偏頭痛誘發的癲癇患者相比，癲癇患者更易出現發作期或發作后偏頭痛，更好地支持這一觀點［24］。

2.4 線粒體因素研究發現，線粒體DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突變引起的線粒體疾病可同時伴有癲癇和偏頭痛。80%的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS 綜合征）是由mtDNA 第3243位點發生A到G的點突變（A3243G）所致。90%的患者會出現反復癲癇發作，以單純部分性發作伴或不伴繼發全面性發作最常見［25］。54%～91%的患者出現頭痛癥狀，以典型偏頭痛或無視覺先兆的普通型偏頭痛為主［26］。POLG（編碼線粒體DNA聚合酶）、C10ORF2（編碼線粒體解旋酶）亦可能是引發癲癇與偏頭痛的共同致病基因，但具體機制尚不明確［27］。

2.5 外界因素癲癇和偏頭痛均受外界因素影響，如睡眠不規律、閃光、酒精、情緒變化等。創傷性腦損傷、腦卒中等腦部疾病亦可出現此共患病。綜上所述，癲癇共患偏頭痛應為多因素共同作用的結果，而非單一因素影響。

3 臨床特點

癲癇及偏頭痛的臨床特征具有高度重疊性，增加了診斷難度［28］。具體表現在以下幾個方面：（1）兩者均為發作性疾病；（2）均可由壓力、睡眠缺乏等環境因素誘發；（3）大多受遺傳因素影響；（4）均有短暫性神經功能缺損，癲癇患者以陽性癥狀為主，而偏頭痛以陰性癥狀為主；（5）均可出現自主神經功能障礙和心理障礙；（6）均可觀察到腦電活動異常；（7）發作期均可出現精神混亂。

4 診斷及分類

診斷癲癇共患偏頭痛應同時符合癲癇和偏頭痛的診斷標準。沿用國際頭痛疾病分類第3版（ICHD-3）中的分類［29］，將其分為偏頭痛癲癇、癲癇發作期頭痛和癲癇發作后頭痛［31］。

5 治療

降低發作強度及發作頻率，避免不良反應，改善生活質量是治療的首要目的。結合癲癇及偏頭痛的治療特點，分為急性期治療以及預防性治療［30］。

5.1 急性期治療應在癥狀出現后立即用藥。治療首選NSAIDs類藥物［30］，麥角類和曲普坦類藥物主要用于嚴重的偏頭痛發作，曲普坦類藥物安全性及療效均優于麥角類。但曲普坦類藥物可能加重癲癇發作，因此在癲癇共患偏頭痛患者中應避免使用［31］。癲癇合并偏頭痛持續狀態治療首選丙戊酸鈉靜點。

5.2 預防性治療包括以下情況時，建議考慮預防性治療［2］：（1）發作頻繁（尤其是＞1次/周）嚴重影響日常工作和生活；（2）因不良反應和禁忌證無法進行急性期治療，或急性期治療無效；（3）可導致永久性神經功能缺損的特殊類型偏頭痛，如偏癱性偏頭痛等。預防性治療遵循小劑量、單藥治療原則，緩慢加至合適劑量，注意藥物不良反應。偏頭痛發作頻率降低50%以上作為治療有效的標準。

丙戊酸鈉和托吡酯是FDA批準用于治療偏頭痛的抗癲癇藥物，二者療效相當，無嚴重不良反應，是癲癇合并偏頭痛患者預防性藥物治療的首選［32］，也是目前已獲得研究證據支持的，可明確用于治療癲癇共患偏頭痛的單一藥物［33］。使用過程中應注意，對于有個人或家族心理障礙病史的癲癇患者，托吡酯在高劑量時可增加其患抑郁的風險。丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥物，應用廣泛，但因致畸作用及對女性生殖系統的影響，限制了丙戊酸鈉在育齡女性中的使用［34-35］。

其他預防性藥物：（1）鈣離子拮抗劑（氟桂利嗪、維拉帕米）已證明對預防偏頭痛有效，雖不是標準的抗癲癇藥物，但因其鈣通道阻塞作用，偶爾也用于癲癇的輔助治療。維拉帕米還可抑制P-糖蛋白，增加抗癲癇藥物在腦內濃度以達到抗癲癇作用［36-38］。（2）其他新型抗癲癇藥物：除托吡酯外，唑尼酰胺作為碳酸酐酶抑制劑，是有效的廣譜抗癲癇藥物，預防偏頭痛也有很好的療效［39］。加巴噴丁為窄譜抗癲癇藥，對伴或不伴繼發性全面發作的部分性發作有效，可作為偏頭痛的預防治療，但近年來對加巴噴丁預防治療偏頭痛尚有爭議［40］。（3）外源性雌激素治療：部分研究發現，對于月經周期相關癲癇共患偏頭痛患者，外源性雌激素治療可有效預防偏頭痛發作，但安全性及療效目前尚有爭議［30］，部分研究發現長期外源性雌激素治療有增加乳腺癌的風險［21］。

5.3 非藥物治療除藥物治療外，應注重患者教育，調整飲食，中醫治療（理療、針灸、按摩），生物反饋治療、心理治療等［30］，但目前非藥物治療均無循證醫學研究證據。

6 小結

癲癇和偏頭痛作為神經系統發作性疾病，常常共患，但共患發病機制尚未明確，是否存在因果關系，尚需進一步研究證實。進一步了解其分子機制，有助于確定藥物作用靶點，尋求新的治療藥物及手段。二者共患嚴重影響患者生活質量，合并偏頭痛的癲癇患者，癲癇發作頻繁，藥物治療效果不佳，預后不良，治療上首選抗癲癇藥物，可有效緩解偏頭痛癥狀，控制癲癇發作，改善患者預后。