一氧化二氮濫用致周圍神經病患者的神經電生理特點

徐雪兒 周 玥 周 瓊 吳宇飛

寧波市第一醫院，浙江 寧波315010

一氧化二氮（nitrous oxide，N2O）俗稱笑氣，具有輕微的麻醉作用，常被用于牙科手術的麻醉和止痛，其使用劑量及次數有嚴格規定［1］。近年來國內外部分青年群體為尋求刺激，出現嚴重的濫用現象［2］，長期或一次性大量吸入笑氣可出現脊髓亞急性聯合變性和周圍神經病等神經系統病變［3］。本文主要探討N2O致中毒性周圍神經病的神經傳導速度測定、針極肌電圖檢測、神經電圖等神經電生理特點。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析2017-06—2020-05 寧波市第一醫院10 例N2O 中毒性周圍神經病（伴或不伴脊髓損害）患者，有明確的吸食N2O 史，根據臨床特點及實驗室檢查排除糖尿病、酒精中毒、感染及免疫炎性、遺傳代謝性等其他因素。其中男4 例，女6例，年齡15～29 歲。吸入N2O 至起病時間為10 d～5 a，來我院就診時病程10 d～2個月。

1.2 神經電生理檢查應用Keypoint 肌電圖儀，采用標準神經傳導檢測方法［4］檢測（圖1）。正中神經記錄腕-拇短展肌DML 和CMAP，肘-腕MCV 和CMAP，指Ⅰ、指Ⅲ-腕SCV 和SNAP；尺神經記錄腕-小指展肌DML 和CMAP、肘-腕MCV 和CMAP 波幅、指V-腕SCV 和SNAP；腓總神經記錄踝-趾短伸肌DML 和CMAP、腓骨小頭-踝MCV 和CMAP（趾短伸肌記錄異常時加做脛前肌記錄DML 和CMAP 波幅）；脛神經記錄內踝-踇收肌DML 和CMAP、腘窩-踝MCV 和CMAP；肌皮神經記錄Erb’s 點-肱二頭肌DML 和CMAP；股神經記錄腹股溝-股內肌DML 和CMAP。記錄腓淺神經、腓腸神經SCV 和SNAP。采用標準化針極肌電圖檢測方法［4］檢測（圖2）雙側脛前肌、雙側伸指總肌靜息狀態是否存在自發電位、輕收縮收集不同象限10-20對運動單位、大力收縮時募集電位。采用標準化神經電圖檢測方法［4］記錄（圖3）雙側正中神經、雙側尺神經、雙側腓總神經F波出現率及潛伏期，雙側脛神經H 波的出現率及波幅大小。檢測結果與本肌電圖室（主要參考北京協和醫院正常值）正常人參考值對照。

圖1 神經傳導檢測，采用鞍狀刺激電極進行刺激，表面電極記錄，地線置于記錄電極與刺激電極之間，記錄MLAT、CMAP、MCV、SNAP、SCV等相關參數，可見以下肢為著的運動、感覺波幅下降，伴或不伴傳導速度減慢Figure 1 Nerve conduction detection, using saddle- shaped stimulation electrodes for stimulation, surface electrode recording, ground wire placed between the recording electrode and the stimulation electrode, recording MLAT, CMAP,MCV, SNAP, SCV and other related parameters, it can be seen that the lower limbs are active decreased motor and sensory amplitude, with or without slowing of conduction velocity

1.3 統計學處理應用SPSS 21.0 統計軟件進行統計學分析，率的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室、影像學檢查1例患者血清維生素B12水平降低，為85 pg/mL（正常參考值200～400 pg/mL）。2例患者血清同型半胱氨酸水平升高，分別為20 μmol/L、29.3 μmol/L（正常參考值≤15 μmol/L）。1 例血紅蛋白減低，為84 g/L。頸椎及胸椎MRI 檢查，其中1 例可見頸髓腫脹，后緣為主，片狀長T1、T2信號，提示頸髓腫脹伴異常信號，考慮脊髓炎。1例可見胸髓部分區域信號略不均勻。

2.2 神經電生理檢查結果10 例患者均進行神經電生理檢查，包括神經傳導測定、神經電圖測定、針極肌電圖檢測。10例患者均進行雙側肢體對照及近遠端神經檢測，共檢測運動神經120 條（包括正中神經、尺神經、股神經、肌皮神經、腓總神經、脛神經各20條）、感覺神經80條（包括正中神經、尺神經、腓淺神經、腓腸神經各20條），F波測定60條（包括正中神經、尺神經、腓總神經各20條），H波測定20條，針極肌電圖檢測共40 塊肌肉（包括脛前肌20 塊、伸指總肌20塊）。

圖2 A：針極肌電圖檢測，消毒局部皮膚，針電極快速刺入皮下肌肉，在肌肉放松狀態，多部位觀察自發電位，觀察波形及監聽聲音，下肢所檢肌靜息狀態可見中至大量自發電位發放；B：囑患者小力收縮肌肉，不同象限采集10-20對運動單位，測定單個運動單位的參數，主要包括波幅及時限。本組患者輕收縮運動單位時限、波幅為正常范圍Figure 2 A:Needle electromyography test, disinfect the local skin, quickly pierce the subcutaneous muscle with the needle electrode, observe the spontaneous power position at multiple locations in the relaxed state of the muscle, observe the waveform and monitor the sound, the resting state of the muscle under examination can be seen from medium to A large number of self-powered spaces issued；B:Instruct the patient to contract muscles with low force, collect 10-20 pairs of motor units in different quadrants, and determine the parameters of a single motor unit, mainly including amplitude and time limit. The time limit and amplitude of the motor unit of light contraction in this group are within the normal range

圖3 神經電圖檢測，記錄電極置于肌肉肌腹，陰極在近端，陽極在遠端，刺激電極在支配肌肉的神經干，地線置于記錄電極與刺激電極之間Figure 3 Electroneurogram detection, the recording electrode is placed in the muscle abdomen, the cathode is at the proximal end, the anode is at the far end, the stimulation electrode is at the nerve trunk that innervates the muscle, and the ground wire is placed between the recording electrode and the stimulation electrode

2.2.1 神經傳導速度測定結果：共檢測運動纖維120條，其中近端神經40條，遠端神經80條，上肢神經60條，下肢神經60 條。上肢近端運動纖維（肌皮神經）共20條，其運動遠端潛伏期、復合肌肉動作電位均為正常范圍。下肢近端運動纖維（股神經）共20 條，4人共8條神經出現異常，異常率40%。遠端潛伏期異常神經7 條，平均潛伏期較正常值延長36.1%；復合肌肉動作電位異常神經6條，平均波幅較正常值下降88.6%。上肢遠端運動纖維（正中神經、尺神經）共40條，4 人共15 條神經出現異常，異常率37.5%。遠端潛伏期異常神經2 條，平均潛伏期較正常值延長17.8%；復合肌肉動作電位異常神經6條，平均波幅較正常值下降31.4%；神經傳導速度測定異常神經8條，平均傳導速度較正常值延長10.4%。下肢遠端運動纖維（腓總神經、脛神經）共40條，9人共36條神經出現異常，異常率90%。遠端潛伏期異常神經6 條，平均潛伏期較正常值延長37.2%；復合肌肉動作電位異常神經32 條，完全未引出共10 條，平均波幅較正常值下降64.5%；神經傳導速度測定異常神經18條，平均傳導速度較正常值延長16.4%。上肢感覺纖維（正中神經、尺神經）共40 條，1 人共3 條神經出現異常，異常率7.5%。感覺波幅較正常參考值下降29.3%，感覺傳導速度測定均為正常范圍。下肢感覺纖維（腓淺神經、腓腸神經）共40條，9人共32條神經出現異常，異常率80%。感覺波幅異常共32條，完全未引出共17條，平均波幅較正常參考值下降79.4%；感覺傳導速度異常共3條，平均傳導速度較正常值延長8.6%。

2.2.2 針極肌電圖測定結果：共檢測40塊肌肉（包括脛前肌20塊，伸指總肌20塊），其中9人共24塊肌肉出現針極肌電圖異常，異常率60%。所檢下肢遠端肌肉（脛前肌）共18塊異常，占下肢所檢肌90%，表現為靜息狀態中-大量自發電位（纖顫波、正銳波）發放；大力收縮募集減少，呈單純相或單混相。所檢肌采集20 對動作單位平均時限均為正常范圍，僅少量肌肉輕收縮時部分運動單位偏寬大。所檢上肢遠端肌肉（伸指總肌）共6 塊異常，占上肢所檢肌30%，表現為靜息狀態少-中量自發電位（纖顫波、正銳波）發放；輕收縮時運動單位時限、波幅均為正常范圍，大力收縮募集均正常，呈混合相或干擾相。

2.2.3 神經電圖測定結果：共檢測神經電圖80條，其中上肢神經電圖40 條，下肢神經電圖40 條。F 波測定60條（包括正中神經、尺神經、腓總神經各20條），H 波測定20 條。上肢F 波潛伏期、出現率均為正常范圍。下肢F波（腓總神經）異常10條，異常率50%，其中8條未引出，2條潛伏期分別延長26%、36%。下肢H波（脛神經）異常20條，異常率100%，其中14條未引出，6條H波偏小（波幅＜1.5 mV）。

3 討論

笑氣中毒以青年多見［5］，既往可有長期濫用笑氣史，當大量、多次吸食笑氣后可出現急性、亞急性神經系統病變，包括亞急性聯合變性樣的脊髓損害、周圍神經病變以及共濟失調等［6-7］。臨床表現最突出為雙下肢無力、遠端受累為主，可伴四肢麻木、行走不穩癥狀，部分患者可有譫妄、幻覺等精神癥狀［8］。本組10例患者病程10 d～2個月不等，呈急性或亞急性起病，發病前有數月～5 a 的N2O 吸入史。LI 等［9］通過回顧性分析33例笑氣中毒患者的神經電生理特點指出，笑氣中毒電生理主要表現為下肢運動及感覺的波幅下降明顯，即混合性的軸索損害。寧波市第一醫院10例笑氣致周圍神經病變神經傳導檢查結果顯示，腓、脛神經復合肌肉動作電位（CMAP）波幅下降程度均重于正中、尺神經；上下肢遠端運動纖維CMAP 均較近端更易出現異常，40 條近端所檢運動纖維僅4 人共8 條神經出現異常，異常率20%，且均為股神經，主要表現為波幅下降（異常者平均波幅較正常值下降88.6%），出現于下肢肌力嚴重減退者（遠端運動纖維均未引出）；下肢感覺神經SNAP 波幅下降亦較上肢神經更為顯著。運動纖維遠端潛伏期（MLAT）、遠端運動纖維傳導速度測定（MCV）、感覺纖維傳導速度（SCV）等正常或輕度異常。神經電圖上肢F 波均正常，而下肢F 波及H 波異常率分別為50%、100%，且主要表現為F波、H波出現率減少及H波偏小，而潛伏期為正常范圍。針極肌電圖可早期出現急性失神經電生理表現，下肢90%所檢肌可見中-大量自發電位發放，較上肢（30%）更易受累且嚴重程度更高。因本組病例均為急性、亞急性起病，所檢肌輕收縮時運動單位時限為正常范圍，僅少量運動單位偏寬大。上述電生理特點為分布廣泛的雙側對稱的四肢遠端為重的多發性周圍神經損害，感覺纖維及運動纖維均受累，以軸索受累為主，下肢顯著。神經傳導的主要變化為復合肌肉動作電位或（和）感覺神經動作電位波幅降低，降低的程度與疾病的嚴重程度一致，可伴遠端潛伏期延長、神經傳導速度減慢等脫髓鞘受累表現，但相對于波幅來說，潛伏期或傳導速度幾乎無變化或僅有輕度異常。該電生理檢查結果與上述研究［9］一致，即以運動、感覺軸索損害為主的混合性周圍神經病變，具有長度依賴性。軸索性周圍神經病在中毒性及代謝性病變中特別常見，由彌漫性作用于周圍神經的因素引起，如中毒、營養缺乏、全身代謝病、某些免疫障礙等［10］，該病主要累及軸突，表現為彌漫性變性或軸突遠端性、逆反性壞死，較早出現軸突變性，而神經的傳導往往是維持正常的，故早期無明顯脫髓鞘受累表現或僅為輕度異常［11］。如果許多大軸索喪失，傳導速度可輕度減慢，但不會低至正常范圍的70%以下［12］。本組病例運動神經傳導速度測定異常神經18 條，平均傳導速度較正常值延長16.4%，感覺傳導速度異常共3 條，平均傳導速度較正常值延長8.6%，可見脫髓鞘受累并非N2O 致周圍神經病變的主要表現。中毒性遠端軸突病［13］臨床癥狀是突然開始的，反映了毒性作用的急性過程。大量毒素可導致軸突喪失，電生理上呈現為CMAP和SNAP波幅的減小。在這種情況下，由于相當數量的快傳導的大纖維變性，可引起末端潛伏期輕度延長，以及傳導速度的輕度減慢，肌電圖可顯示纖顫電位和正銳波［14-15］。反之，如果是長期小量接觸，則起病隱襲［16］。本病為長度依賴性周圍神經病，最初毒性作用一般是先累及下肢，可能是因軸突越長越容易受損，故首先出現下肢的癥狀和體征［17］。病人早期的體征包括肌力減退、感覺減退或手套襪套樣分布的感覺異常以及反射消失或減弱［18］，如果去除神經毒性作用可逐漸恢復［19］。相關研究表明笑氣引起神經系統損傷可能與維生素B12缺乏及繼發性高同型半胱氨酸血癥有關［20-21］。Vit B12對髓鞘的合成和維持至關重要，缺乏會導致神經系統的脫髓鞘改變，尤其容易累及脊髓和周圍神經［22］。N2O 不可逆氧化維生素B12的鈷離子，氧化鈷離子抑制甲鈷胺作為蛋氨酸的輔酶產生蛋氨酸和隨后的S-腺苷甲硫氨酸，而S-腺苷甲硫氨酸是髓鞘磷脂甲基化所必需，最終導致神經系統脫髓鞘，是維生素B12缺乏的主要病理變化，發生于脊髓后索后數和側束，周圍神經也可有髓鞘脫失和軸索軸突變性［23］。目前國外相關文獻認為大量攝入笑氣可引起維生素B12缺乏進而引起相關神經系統受損，而且接觸時間、劑量可以影響臨床表現的嚴重程度［24］。Vit B12缺乏還可妨礙同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉化，導致高同型半胱氨酸血癥，后者可以通過促進活性氧（ROS）的形成而產生一系列損傷［25］。HATHOUT 等［26］研究指出高同型半胱氨酸水平具有細胞毒性作用，可能致嚴重的CMAP和SNAP波幅下降，提示其嚴重的軸索損傷。

鑒于近年國內N2O 濫用趨勢漸增［27］，對于青年患者出現長度依賴性的軸索性周圍神經病，伴亞急性聯合變性樣脊髓病、精神癥狀、認知下降、共濟失調等癥狀，要警惕笑氣中毒，結合肌電圖、頸椎MRI、血清維生素B12、同型半胱氨酸測定有助于該病的明確診斷。神經電生理檢測對于N2O 致周圍神經病患者的診斷及鑒別診斷至關重要，可明確周圍神經損害的范圍、程度及其類型，其神經電生理表現為長度依賴性多發性軸索性周圍神經病，需與其他代謝性疾病、Guillian-Barre綜合征等免疫相關性疾病、HIV/梅毒感染性疾病等繼發性周圍神經病相鑒別。