輕度帕金森樣體征對老年患者認知功能的影響

胡維維 彭巧玲 孫 芳 何 月 嚴 斌 周國慶

東部戰區總醫院，江蘇 南京210002

輕度帕金森樣體征（mild Parkinsonian signs，MPS）通常在沒有已知神經系統疾病的老年人中描述，主要表現為運動遲緩、僵硬、震顫、步態和姿勢異常，且不符合臨床帕金森病診斷。MPS 在老年患者中患病率高達50%［1］，與認知功能障礙、癡呆、帕金森病、抑郁癥、摔倒及致殘、死亡等風險增加有關［2-7］。在神經病理上，可能與年齡有關的黑質致密部神經元丟失、路易體、神經元纖維纏結、腦皮質萎縮、腦小血管疾病等相關［8-11］。

認知功能涉及多個認知區域，主要包括記憶力、注意力、言語、定向力、執行力、計算力等，認知功能障礙指任何一個或多個認知區域受損，在中老年人中較為普遍，可發展為癡呆，影響患者生活質量［12］。臨床上常用簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對患者認知功能進行評估。本文采用MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢性、符號數字轉換等量表從多方面、多個認知領域對患者進行認知功能評估。一項橫斷面研究采用蒙特利爾認知評估量表對納入人群進行認知功能評估，MPS 組MoCA 評分顯著低于對照組，且MPS 組年齡顯著高于非MPS 組，結果顯示MPS 與認知功能障礙及年齡增長密切相關［13］。認知功能減退會加劇MPS 進展。年齡是MPS、認知功能減退的危險因素，為減少年齡影響，本文納入人群年齡無顯著差異。

MPS 是可逆的，可能與大腦可塑性相關［8］，早期識別及干預可減少不良事件發生。目前國內有關MPS 患者認知功能變化縱向研究較少，本文通過巢式病例對照分析MPS對住院老年患者縱向認知功能的影響，為早期對MPS干預進一步提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2015-07—2019-06在東部戰區總醫院老年神經科住院的年齡≥80歲的男性患者，符合帕金森病評定量表-Ⅲ（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRS Ⅲ）診斷標準，且進行3 a隨訪，每年對患者進行UPDRS Ⅲ、認知功能評估，具有完整的臨床資料。最終納入輕度帕金森樣體征（mild Parkinsonian signs，MPS）患者97例為病例組，年齡（82.04±1.53）歲，教育年限（7.29±1.47）a；以輕度帕金森樣體征陰性住院老年患者97 例為對照組，年齡（81.90± 1.46）歲，教育年限（7.38±1.25）a。2組間年齡、教育年限無顯著差異（P＞0.05），見表1。以患者入院時年齡、基礎疾病（高血壓、冠心病、糖尿病）、認知功能評估作為基線狀態。

納入標準：（1）年齡≥80 歲且同意參與本調查的研究者；（2）能夠完成UPDRS Ⅲ量表、簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、詞語學習、延遲回憶、動物流暢、符號數字轉換量表評估，且MMSE評分≥24。排除標準：（1）不能完成神經量表；（2）臨床資料不全；（3）明確診斷為或隨訪期間進展為帕金森病、帕金森綜合征、癡呆、伴臨床癥狀腦血管疾病、焦慮、抑郁及影響運動功能等疾病；（3）有腦外傷史、惡性腫瘤史。所有患者均知曉并簽署知情同意書。

1.2 研究方法收集所有納入患者臨床資料，包括年齡、教育年限、高血壓、冠心病、糖尿病。

輕度帕金森樣體征評估：采用統一帕金森病評定量表-Ⅲ評估患者運動遲緩、肌強直、震顫、姿勢/步態異常。每個項目的評分0～4分，0為正常，4為嚴重受損。MPS 需滿足以下三個條件中的任何一個：（1）四個項目中的兩個或多個UPDRS 評分=1；（2）在四個項目中的任何一個UPDRS 評分≥2；（3）UPDRS靜止性震顫評分≥1［14］。

認知功能評估：采用MMSE 量表對納入人群進行認知功能評估，MMSE 總分30 分，文盲患者MMSE＜17 分、受教育1～6 a 患者MMSE＜20 分及受教育7 a 及以上的患者MMSE＜24 分的為癡呆，24≤MMSE＜27 為認知功能障礙［15］。詞語學習：要求患者讀出10個詞組，隨后要求患者說出詞組，以記住詞組的正確數計分，連續學習3次，計算3次的分數，總分30分。延遲回憶測定：詞語學習后5 min要求患者說出詞組，所記住的詞組正確數即為延遲回憶得分。動物流暢性測定：要求患者在1 min內說出動物的正確個數。符號數字轉換：要求患者在90 s 內將符號轉換成數字，正確的個數即為得分［16］。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，2 組間采用獨立樣本t 檢驗，計數資料以百分率（%）表示，2組間采用χ2檢驗，采用偏相關分析，調整患者高血壓、冠心病、糖尿病因素后，分析基線時MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢性、符號數字轉換評分與MPS 相關性，及隨訪3 a MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢性、符號數字轉換評分均數與MPS 的相關性。采用GraphPad Prism8 統計軟件對隨訪3 a 間2 組MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢性、符號數字轉換認知評分變化進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

MPS 組年齡、教育年限、MMSE 評分與非MPS 組比較無顯著差異（P＞0.05），MPS 組高血壓、冠心病、糖尿病患病率高于非MPS 組（P＜0.05），MPS 組詞語學習、延遲回憶、動物流暢、符號數字轉換認知評分顯著低于非MPS 組（P＜0.05），見表1～2。隨訪期間，每年MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢、符號數字轉換評分MPS 組顯著低于非MPS 組，且MPS 組認知整體下降速度快于非MPS組（P＜0.05）。見圖1。

輕度帕金森樣體征患者認知功能偏相關性分析，在調整高血壓、冠心病、糖尿病因素后，基線分析顯示，MMSE（r= 0.035，P=0.628）、詞語學習（r= 0.138，P=0.057）、延 遲 回 憶（r= 0.121，P=0.095）、動物流暢（r= 0.113，P=0.119）與MPS無顯著相關，符號數字轉換（r= 0.247，P=0.001）與MPS 相關。取隨訪3 a認知評分均數進行分析，結果顯示，MMSE（r= 0.178，P=0.014）、詞語學習（r= 0.188，P=0.009）、延遲回憶（r= 0.196，P=0.007）、動物流暢性（r= 0.177，P=0.015）、符號數字轉換（r= 0.337，P=0.000）與MPS顯著相關。見表3。

表1 非MPS組與MPS組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data between non-MPS group and MPS group

表2 非MPS組與MPS組基線時認知功能比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function between non-MPS group and MPS group at baseline （±s）

表2 非MPS組與MPS組基線時認知功能比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function between non-MPS group and MPS group at baseline （±s）

量表MMSE詞語學習延遲回憶動物流暢符號數字非MPS組（n=97）27.34±1.63 17.09±2.63 5.46±1.26 14.79±2.30 25.08±3.82 MPS組（n=97）27.00±1.71 16.16±2.90 5.02±1.19 14.09±2.11 23.23±4.49 t值1.421 2.357 2.341 2.211 3.098 P值0.157 0.019 0.020 0.028 0.002

圖1 非MPS組與MPS組隨訪3 a期間認知功能變化Figure 1 Cognitive function changes of non-MPS group and MPS group were followed up for 3 years

表3 非MPS組與MPS組認知功能偏相關性分析Table 3 Partial correlation analysis of cognitive function between non-MPS group and MPS group

3 討論

輕度帕金森樣體征在沒有明顯神經系統疾病的老年人中很常見，代表著正常和病理性衰老之間的一種中間狀態［17-18］，與認知功能下降、死亡等不良預后相關［2，7］。大量橫斷面研究顯示輕度帕金森樣體征與認知功能減退相關，MPS 的患病率和嚴重程度會隨著認知障礙嚴重程度的增加而增加［19-20］。目前國內關于MPS患者認知功能變化縱向研究較少。本文通過巢式病例對照研究探討MPS患者認知功能縱向變化。因MPS 與年齡增長、教育年限和認知障礙密切相關［12］，排除隨訪中缺失、死亡等患者及對照組進展為MPS 患者，最終分別納入97例輕度帕金森樣體征患者。MAHONEY 等［21］為期1 a 的研究顯示心血管疾病可預測MPS，與KISHI 等［10］研究顯示高血壓等血管危險因素與MPS 之間無顯著相關性不一致。本研究顯示，MPS 組高血壓、冠心病、糖尿病患病率顯著高于非MPS組。

詞語學習、延遲回憶、動物流暢性、符號數字轉換涉及多個認知領域，多方面對患者進行認知功能評估，包括記憶力、注意力、認知靈活性及視覺掃描運動速度。本研究顯示，MPS 組與非MPS 組基線時MMSE評分無顯著差異，而詞語學習、延遲回憶、動物流暢性、符號數字轉換評分2 組間卻存在顯著差異，但在調整高血壓、冠心病、糖尿病等因素后，相關分析示MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢與MPS無顯著相關（P＞0.05）。隨訪3 a 期間，圖1 可見MPS組MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢、符號數字轉換認知評分下降速度快于非MPS 組，且2 組間有顯著差異。

年齡、基礎疾病（高血壓、冠心病、糖尿病）是認知功能障礙危險因素［22-24］。采用偏相關分析，調整相關危險因素，進一步分析輕度帕金森樣體征患者認知功能變化，取隨訪3 a 期間認知功能評分均數進行分析，結果顯示MMSE、詞語學習、延遲回憶、動物流暢、符號數字轉換與MPS均相關。

MPS 的神經病理學改變尚未完全闡明，MPS 患者認知功能下降可能的發病機制：（1）與皮質及皮質下血管及萎縮相關，腦白質的血管病理變化是老年人MPS 發生的關鍵因素［10，25-27］。CECILIA 等［25］研究發現，皮質及皮質下血管及萎縮過程均與MPS有關，且在所有MCI 類型中額葉和基底節區腦白質病變、腔隙性梗死、腦室周圍白質病變以及腦萎縮均與MPS 相關。近期國內一項研究［26］顯示MPS 的發生、進展和血管病理損傷累積有關，可通過控制血管危險因素預防，減少MPS 的發生與發展。（2）與β 淀粉樣蛋白沉積、神經纖維纏結相關［9，28］，LERCHE 等［28］對老年MPS 患者認知功能進行前瞻性評估，結果顯示MPS 組血漿Aβ1-42水平顯著低于對照組。（3）與黑質紋狀體多巴胺能活性下降、年齡相關的黑質致密部背側神經元丟失有關［8］。一項尸檢研究［29］顯示，在MPS 患者中可以看到多巴胺能末梢和神經元明顯減少。

MPS 發病機制具體不詳，但相關研究提出MPS是可逆的，灰質完整性可預測MPS進展，早期干預可減少疾病及不良結局發生，適當的鍛煉可以預防MPS發生及降低MPS 患者認知功能下降的風險［6，10，18，30］。本文通過巢式病例對照研究，縱向分析顯示住院高齡MPS患者認知功能顯著減退。納入人群均在心理檢查室完成量表，患者文化程度相對較高具有良好的依存性及資料測定可靠性。研究未進一步分析MPS 分型及對認知不同區域影響，未進一步研究MPS病理機制，仍需大樣本多中心縱向研究MPS，對疾病的進一步預防及減少患病率、提高患者生活質量具有重要臨床意義。