腦小血管病認知障礙特點及與影像學總負荷評分的關系

汪 峰 楊 楠 彭慧淵 劉樹學 曹明明 蔡嫻珊 李建婷

中山市中醫院，廣東 中山528401

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是各種因素損傷腦小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈所致腔梗、腦白質病變、腦微出血、血管周圍間隙擴大、腦萎縮等為主要影像學表現的綜合征。隨著影像檢查的普及，CSVD 被大量發現，腦小血管病引起的腔梗占缺血性腦卒中25%～50%［1］，87%的60～70 歲老年人群可見皮質下白質改變［3］，60～69 歲腦微出血患病率17.8%，80 歲以上可增至38.8%［3］。因其病變程度不一，臨床表現多樣，病變局限者可無癥狀或僅表現為腔隙綜合征［4］，隨著年齡增長更多見的是兩種或以上影像學表現疊加，出現認知障礙、步態異常、抑郁淡漠、排尿障礙等復雜臨床表現。據調查36%～67%的癡呆由CSVD 引起［5］，是老年人群認知損害的主要原因，嚴重影響患者生活質量，也是現代社會亟需面對的重大公共衛生難題。既往研究發現［6-9］，腔隙性梗死、腦微出血是認知損害的重要因素，認知損害程度與病灶數量和部位相關；腦白質病變可能會增加人群發生認知障礙的風險，腦室周圍白質病變與執行功能相關，顳葉白質病變則影響記憶功能；這些研究多著眼于單一影像標記物與認知的關系，而對多類型疊加關注較少，事實上腔梗、腦白質病、腦微出血、血管周圍間隙彼此互相關聯，均為全腦小血管病受累表現。CSVD影像負荷評分通過對MRI影像標記物種類和分級進行量化評分，整體評估腦小血管病嚴重程度，更有助于得出準確、全面的研究結論。現有研究提示，腦小血管病負荷評分可預測高血壓4 a 內認知水平尤其是執行功能的下降［10］。作為預測提示工具，高負荷評分提示更嚴重和更廣泛的認知功能障礙，尤其是信息處理速度和總體認知功能的下降［11］。本文旨在借助影像學負荷評分探討不同等級負荷評分對認知功能尤其是不同認知域的影響，為臨床評估CSVD患者預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象采用橫斷面調查，納入2016-10—2019-12中山市中醫院門診及住院的CSVD患者272例，同時納入年齡、性別、受教育程度匹配的健康志愿者（無認知障礙且MR 檢查無異常）30例作為對照組。本研究獲得中山市中醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準參照中國腦小血管病診治共識［12］診斷標準：MRI表現為新發小的皮質下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮，符合MRI表現其中1項或多項；40 歲≤年齡≤80 歲；本人或法定監護人同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并心源性腦栓塞、顱內大動脈閉塞患者；（2）遺傳、感染、代謝等非血管因素所致的腦白質變性者；（3）神經梅毒、腦積水、腦外傷、腦腫瘤等非血管因素引起認知功能障礙者；（4）視聽障礙、精神障礙、言語表達障礙等可能影響認知檢查者；（5）無法配合認知評定者；（6）合并抑郁癥等神經心理疾病者；（7）酒精、藥物濫用者；（8）肝性腦病、肺性腦病等合并嚴重臟器損害者；（9）正在參與其他臨床試驗者。

1.3 方法入組時掃描磁共振（MRI）確認存在CSVD影像學表現，進行CSVD總體負荷評分，掃描后1 周內，采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分進行篩查分組，蒙特利爾認知量表（MoCA）進行總分和各認知域評價，并收集血管病相關資料。

1.3.1 一般資料收集：記錄所有納入者性別、年齡、高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往腦卒中史、受教育年限和吸煙史。

1.3.2 認知功能評價：由1名獨立認知評估師對全部受試者進行評估。

1.3.2.1 簡易智力狀態檢查量表（MMSE）：所有納入者均行MMSE 檢查，受教育年限≤12 a 者總分加1 分（校正受教育年限的偏倚），總分＜27 分提示存在認知功能損害。據MMSE 結果將CSVD 患者分為無認知障礙組（MMSE 27～30分）和認知障礙組（MMSE＜27分，其中10～26分為輕中度，≤9分為重度）。

1.3.2.2 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）：記錄MoCA 總分及視空間及執行功能（5 分）、記憶（5分）、語言（3 分）、命名（3 分）、注意（3 分）、抽象思維（2 分）、計算（3 分）、定向（6 分）等8 個認知域各自評分。

1.3.3 腦小血管病MRI總體負荷評分：使用美國GE公司3.0T 磁共振進行頭顱MRI 檢查，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、SWI。在不知曉患者基本信息的情況下，由兩名經過一致性檢驗的神經內科高年資醫師參照《中國腦小血管病診治共識》對MRI圖像進行評估：①腔隙性梗死指T2-FLAIR 影像上表現為圓形、卵圓形，直徑＜20 mm，呈中心腦脊液樣低信號，周圍環繞高信號；②腦白質病變指位于腦白質內T2或T2-FLAIR 高信號、T1等信號或低信號，內無空腔。根據Fazekas量表［12］對腦白質高信號進行分級：①腦室旁高信號評分：無病變計0 分；腦室旁帽狀或筆樣薄層病灶計1 分；光滑的暈圈狀病灶計2 分；腦室旁信號延伸至深部白質者計3 分。②深部白質高信號評分：無病變計0 分，點狀病灶計1 分，病變開始融合計2分，大面積融合病灶計3分。兩部分評分加和為最終評分。③血管周圍間隙：可呈線形（成像平面與血管平行時）或呈圓形/卵圓形（成像平面與血管垂直時），直徑通常≤3 mm，在基底節下部最為明顯，局部擴大可達10～20 mm，與腦脊液相同信號。④腦微出血在GRE 或SWI 圖像上呈邊界清晰，直徑通常2～5 mm，最大≤10 mm，圓形或卵圓形均質性低信號影。

CSVD 的MRI 評分［13］：①腦白質病變：Fazekas 量表≥2分計1分；②腔梗≥1個計1分；③深部腦微出血≥1個計1分；④基底節區血管周圍間隙＞10個計1分。

1.4 統計學方法統計學相關分析采用SPSS 20.0軟件，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗，方差不齊采用秩和檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 無認知障礙組與認知障礙組一般資料比較CSVD 患者272例，其中無認知障礙組118例，認知障礙組154例，2組年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、高脂血癥方面差異無統計學意義，受教育年限、既往卒中病史方面差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 無認知障礙組與認知障礙組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the non-cognitive impairment group and the cognitive impairment group

2.2 各組MoCA評分比較各組MoCA 總分存在顯著差異，CSVD 認知障礙組低于健康對照組和無認知障礙組（F=34.27，P＜0.01），3 組間兩兩比較，以MMSE 篩查的無認知障礙組MoCA 總分低于健康對照組，但高于認知障礙組（P＜0.05），提示CSVD 易合并認知功能異常，在評估血管性認知障礙方面MoCA 較MMSE 更敏感。進一步各亞組認知域評估提示，CSVD 患者認知障礙主要體現在視空間及執行功能、記憶、語言、注意、計算方面，評分明顯下降（P＜0.05）。見表2。

表2 各組MoCA評分比較 （分，x±s）Table 2 Comparison of MoCA scores among three groups （scores，x±s）

2.3 各組MRI 負荷評分比較較低的總負荷評分1～2 分主要分布于無認知障礙和輕中度認知障礙組，分別占97.46%、76.11%，而較高的負荷評分3～4分則以重度認知障礙組為主，達87.80%，3組卡方分析示差異有統計學意義（χ2=120.38，P＜0.01），提示較高負荷評分可能與較嚴重的認知障礙相關。見表3。

表3 CSVD各認知功能組MRI負荷評分比較 ［n（%）］Table 3 CSVD comparison of MRI load score among cognitive functional groups

2.4 MRI 負荷評分與MoCA 相關性3 組MoCA 總分明顯存在差異，隨著負荷評分增加，認知總分明顯下降（F=89.29，P＜0.01），與健康對照組相比，1～2分負荷組在視空間及執行功能、語言、命名、注意、定向亞組認知域存在障礙（P＜0.05）；3～4 分負荷組則呈現各個亞組認知域的全面下降（P＜0.05），提示影像學負荷評分可能是認知障礙的預測因素。見表4。

3 討論

本研究中CSVD 合并認知損害的比例為56.62%，與國內外報道相符［14-16］。與健康對照組相比，CSVD 認知障礙組MoCA 總分下降，視空間與執行功能、注意、語言、計算、延遲記憶等認知域評分明顯下降，提示CSVD 認知障礙主要表現為注意-執行功能障礙，信息加工速度減慢，視空間障礙等，這與既往研究結果類似［17］。考慮小血管病變影響了前額葉至皮質下中樞傳導通路，該環路涉及頂葉、運動前區、扣帶回、包括基底節和丘腦在內的皮層下結構等部位，上述關鍵部位的梗死或缺血因素致髓鞘脫失都可能導致皮層指令下傳受阻引起執行功能障礙［18］。本文以MMSE篩選CSVD認知障礙，與健康對照組相比，CSVD無認知障礙組在視空間與執行功能方面評分降低，提示CSVD在出現明顯認知功能下降之前，可表現執行功能的輕度受損。MMSE和MoCA是評價認知功能最常用的量表，MMSE對記憶和語言評估敏感，而MoCA對輕度認知功能障礙和執行功能評估更敏感。

表4 CSVD患者MRI負荷評分各組及健康對照組MoCA評分比較 （分，x±s）Table 4 Comparison of MRI load scores of CSVD patients and MoCA scores of healthy controls （scores，x±s）

本研究發現，CSVD 2 組在高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險因素方面無顯著性差異，一定程度上提示腦血管危險因素（如高血壓、糖尿病等）對于認知功能的影響不明顯。與無認知障礙組相比，CSVD 認知障礙與受教育年限、既往卒中病史有關。既往卒中病史多表現為單純運動型輕偏癱、偏身感覺障礙、構音障礙等，損傷部位多為基底節、內囊、丘腦，曾有研究發現，丘腦的腔梗常表現為全腦認知功能損害，運動能力及執行功能降低，而蒼白球或殼核的腔梗主要表現為記憶功能下降［19］。一項系統評價分析顯示，有癥狀腔梗與執行功能、注意、記憶、語言、視覺空間存在輕到中度相關性，與信息處理速度和總體認知功能存在強烈相關性［20］。亞臨床的基底核區腔梗可引起記憶、執行及言語能力下降，同時也能破壞腦白質完整性，進一步損害認知功能［21］。認知障礙組受教育年限普遍偏低，提示教育是影響認知的因素，與國內研究一致［22］。JOKINEN 等［23］研究提示，較高的教育水平可延緩執行、信息處理、記憶等認知功能下降，且不受腦白質病嚴重程度影響。進一步研究［24］提示教育可能通過激活更廣泛的腦工作網絡增加認知儲備而發揮保護性作用。

腔梗、腦白質病變、血管周圍間隙和微出血是全腦小血管受累的表現，這些影像學標記物多同時或相繼出現，相互關聯，MRI總體負荷評分有助于準確評價患者整體血管及腦功能狀態。本研究顯示CSVD 患者重度認知障礙組MRI 總負荷評分3～4 分所占比例明顯高于輕中度認知障礙組，提示總負荷評分越重，認知功能越差，總負荷評分可能是認知障礙的預測因素。既往研究［8-9］提示患者的認知功能減退與腦白質病變和腔隙性腦梗死進展呈平行相關，新發腔隙、白質病變進展與認知功能下降是疊加關系，HUIJT 等［11］對包括首次腔隙性卒中和高血壓的人群橫斷面研究，結果發現多種不同病變同時存在的患者表現出更嚴重認知障礙，尤其是信息處理速度和總體認知功能的下降。張宇航［25］研究也提示多影像混合組MoCA 總分及各認知域評分均較單一影像組低。本研究中對MoCA 量表各認知域評分比較發現，在CSVD 總負荷評分＞1 分時提示視空間及執行功能和注意能力的下降，當CSVD 總負荷評分超過3 分時認知域受累增多，評分明顯降低，出現視空間與執行、記憶、語言、注意力、抽象、計算等多個認知域損害，多種影像學損害的存在致皮質下微結構更為廣泛的損害，引起更為嚴重而廣泛的認知下降。

本研究作為一個橫斷面的臨床研究，總負荷評分對患者長期認知功能的變化進展是否具有預測作用仍需繼續進行隨訪追蹤。樣本量較小，為單中心研究，有必要進一步擴大樣本量，結合功能磁共振技術來深入探討CSVD 患者認知功能障礙發生機制和長期預后評估。