國產血流導向裝置Repath 治療顱內動脈瘤的安全性及有效性研究

付曉杰 徐浩文 權 濤 郭新賓 袁永杰 劉 朝 王子博 管 生

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州450052

腦動脈瘤是導致蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要病因［1-3］。一項基于國內外68 個研究的綜述表明，腦動脈瘤平均發病率約為3.2%［4］。隨著CTA 及MRA 檢查的普及，顱內動脈瘤的檢出率逐年增高，一項研究表明中國35～75 歲人群動脈瘤發病率約為7%［5］，高于世界平均水平。動脈瘤性蛛網膜下腔出血是SAH 的主要類型，其病死率27%～44%，嚴重危害我國國民健康。針對破裂風險高的未破裂動脈瘤，及時預防性治療可以大大降低發生SAH的概率［1，6-8］。

腦動脈瘤的治療包括危險因素控制、外科夾閉和血管內介入治療。隨著材料學的發展，因創傷小、恢復快、更適合高齡患者等優勢，血管內介入治療已逐漸成為治療腦動脈瘤的主要方法［9-12］。多項研究表明血管內介入治療腦動脈瘤具有較高的安全性及有效性。對于后循環動脈瘤、梭形動脈瘤及巨大動脈瘤等特殊類型動脈瘤，介入栓塞術是推薦的治療方法［13-16］。

顱內復雜動脈瘤主要是指由于瘤體的大小、瘤頸的寬度、動脈瘤特殊的生長部位而給臨床治療帶來困難的動脈瘤，包括巨大動脈瘤，寬頸、梭形、夾層或形態不規則的動脈瘤，位于頸內動脈海綿竇段、床突附近或椎基底動脈系統的動脈瘤，以及多發動脈瘤等［16］。復雜動脈瘤的治療難度大、風險高、預后相對差，曾是腦血管病領域的一大難題。血流導向裝置的研發給顱內復雜動脈瘤的治療帶來了新的選擇。血流導向裝置又稱密網支架，其通過物理隔絕和改變動脈瘤頸血流動力學機制發揮栓塞腦動脈瘤的效果。密網支架置入術操作簡單，原則上不需要對動脈瘤致密填塞，術后占位效應小，同時因其治愈率高、并發癥率低的優點而迅速推廣，已逐漸成為治療顱內復雜動脈瘤的首選方法之一［17］。目前我國僅上市一款國產密網支架，因型號相對不足、價格昂貴限制了該類產品的臨床應用。本研究旨在分析國產新型血流導向裝置Repath治療顱內動脈瘤的安全性及有效性，對研究、開發不同特性的國產密網支架有較大的臨床和科研意義。

1 對象與方法

本研究為單中心、前瞻性、單臂臨床試驗，旨在初步評估國產密網支架Repath治療顱內動脈瘤的安全性及有效性，為后續的多中心、隨機對照臨床試驗提供依據。本研究經鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會批準（械2019-013），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR 2000029398）。

1.1 研究對象選取2019-03—12于鄭州大學第一附屬醫院神經介入科就診的頸內動脈和（或）椎動脈未破裂的大型、巨大型、寬頸動脈瘤或多發串聯小型動脈瘤患者。本研究為國產密網支架Repath的首次小規模臨床預試驗，共納入10例受試者。

納入標準：（1）年齡：18～80歲；（2）動脈瘤位置：前循環或后循環；（3）載瘤動脈直徑：2.5～6.0 mm；（4）受試者或其法定代理人能夠理解研究目的，對研究方案有足夠的依從性，并簽署知情同意書；（5）適合單獨或合并彈簧圈使用血流導向裝置治療的患者。

排除標準：受試者有以下任何一種情況即被排除：（1）入組前60 d出現過蛛網膜下腔出血；（2）入組前30 d接受過其他大型手術或入組后計劃90 d內進行大型手術；（3）患不可逆的出血性疾病，血小板計數＜100×103個/mm3或禁用抗血小板藥物或無法耐受抗血小板藥物；（4）急性破裂動脈瘤；（5）與AVM相關的動脈瘤；（6）研究者認為不適宜輸送支架的病變（如病變血管過于迂曲、支架無法到達病變部位、復發動脈瘤的靶血管存在狹窄等）；（7）目標動脈瘤載瘤動脈已進行過其他支架植入；（8）血肌酐≥2.5 mg/dL；（9）臨床狀況極差，mRS 評分≥4 分；（10）患者的預期壽命＜12 個月；（11）對雙聯抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）禁忌的患者；（12）術前未接受雙聯抗血小板藥物治療的患者；（13）對造影劑過敏，且無法通過藥物控制者；（14）禁忌CT 或MRI檢查者；（15）孕期或哺乳期的婦女或試驗過程中計劃懷孕者；（16）參加過其他的藥物或器械臨床試驗未達到主要研究終點時限者；（17）對支架材料鈷基合金和鉑鎢合金嚴重過敏的患者。

1.2 方法

1.2.1 圍手術期用藥：所有患者口服阿司匹林（100 mg/d）及氯吡格雷（75 mg/d）3～5 d，根據靜脈血血小板抑制率調整抗血小板用藥，其中花生四烯酸（AA）抑制率需＞50%，二磷酸腺苷（ADP）需＞30%。術后口服阿司匹林（100 mg/d）及氯吡格雷（75 mg/d）6個月，后根據隨訪結果調整用藥［18］。

1.2.2 手術方法：所有患者在全身麻醉下行密網支架置入術，全身肝素化下，經患者右側股動脈置入6F/8F 11 cm 動脈鞘，經動脈鞘將6F/8F 導引導管引至頸內動脈起始處或椎動脈V2 末端，6F 或5F 中間導管引至載瘤動脈近心端。XT27 支架微導管在

0.014 in微導絲引導下越過動脈瘤頸至遠端正常血管，根據載瘤動脈直徑及迂曲程度選擇合適的Repath支架，跨越瘤頸精準釋放。根據動脈瘤大小、是否有噴射征選擇是否配合彈簧圈填塞。支架釋放后行支架CT重建，并依據支架貼壁情況選擇是否使用微導絲按摩或支架內球囊后擴張。術后行頭顱CT 排除顱內出血，縫合股動脈穿刺口并加壓包扎，結束手術。

1.2.3 研究指標：收集患者人口學信息，包括性別、年齡、身高、體質量等；臨床基本信息，包括現病史、既往史、用藥情況、生命體征、血常規、凝血功能、血生化、妊娠試驗（育齡女性）及術前mRS評分。所有患者入院接受腦血管造影術進行術前評估，記錄動脈瘤位置、形態、大小、數目、載瘤動脈遠心端及近心端直徑。主要研究終點：術后6個月腦動脈瘤閉塞率。主要研究指標包括：有效性，即刻手術成功率及術后6 個月動脈瘤閉塞率；安全性，術后1 個月、3個月和6個月隨訪過程中與器械相關的不良事件。

1.3 統計學處理本研究為單臂研究，使用SPSS 11.0對電子病歷（CRF）信息進行匯總、描述性分析。

2 結果

2.1 基本情況本研究共招募10 例顱內動脈瘤患者，9例（90%）女性，1例（10%）男性，年齡（60±7）歲，共13個動脈瘤，置入11枚Repath密網支架。13個動脈瘤中12個（92.31%）位于前循環，1個（7.69%）位于基底動脈。9 個（69.23%）動脈瘤接受單純密網支架置入，4個（30.77%）動脈瘤接受密網支架配合彈簧圈填塞治療。

2.2 安全性評價Repath 支架的輸送、釋放及術后貼壁順利（經支架CT 證實），未出現支架扭折、釋放困難、支架內血栓形成、血管夾層、血管破裂等情況，術后即刻手術成功率100%。1例患者術后出現無癥狀性責任血管區域的腦梗死，所有患者術前mRS評分0分，出院mRS評分0分。術后1個月、3個月、6個月隨訪mRS 評分均為0 分，無器械相關的責任血管區域新發腦梗死、腦出血及死亡等不良事件。

2.3 有效性評價所有患者完成6 個月電話隨訪。在術后6 個月影像隨訪中，1 例患者脫訪，原因為患者主觀拒絕CTA或DSA檢查。余9例患者完成全部隨訪計劃，結果顯示，術后6個月Repath 治療顱內動脈瘤的閉塞率為75%（9/12動脈瘤）。

2.4 病例展示55歲男性，基底動脈中段夾層寬頸動脈瘤，瘤體大小約5.2 mm×7.5 mm，雙側大腦后動脈走形迂曲，與基底動脈呈銳角。支架頭端導絲塑性后順利植入3.25 mm×20 mm Repath 支架一枚，手術過程順利，術后6 個月隨訪示動脈瘤閉塞，Raymond Ⅰ級（圖1）。

圖1 A：術前造影提示基底動脈中段夾層寬頸動脈瘤；B：支架頭端導絲塑性后順應迂曲血管條件；C：術后支架CT提示貼壁良好；D：術后6個月造影提示動脈瘤完全閉塞Figure 1 A: Preoperative angiography revealed a dissecting wide-necked aneurysm in the middle part of the basilar artery; B: The stent tip guide wire conformed to tortuous vascular conditions after plasticity; C: Postoperative CT of the stent showed good adherence; D: 6 months postoperative angiography indicates complete occlusion of aneurysm

表1 研究概況Table 1 Research overview

3 討論

本研究初步探討了國產密網支架Repath治療顱內動脈瘤的安全性及有效性，為其后續的前瞻性、多中心、隨機對照、非劣性研究（中國臨床試驗注冊中心：ChiCTR2000034893）提供了重要的研究基礎。

密網支架的設計初衷為治療顱內寬頸大動脈瘤，該類動脈瘤曾缺乏有效治療方法，無論是外科夾閉或是介入栓塞均存在較高的并發癥率及復發率，密網支架的問世為該類動脈瘤的治療帶來了新的有效手段［19］。密網支架治療動脈瘤的機制包括三方面：（1）血流導向作用：該效果發生于支架成功置入即刻，致密網孔結構能夠改變瘤頸口血流動力學，顯著減少載瘤動脈向動脈瘤囊的血流速度及瘤內壓力，即便術后造影未能顯示瘤內對比劑滯留。（2）瘤內血栓形成：該效果發生于支架置入后幾天至幾周。瘤內形成的血栓能夠填充瘤腔，但最終血栓形成的時間及程度與瘤頸寬度、瘤囊大小、支架類型、抗血小板聚集藥物應用和個體敏感性有關。（3）內皮化：CD34+內皮細胞以支架網絲為基礎，結合動脈瘤內血栓形成的過程，最終于瘤頸口完成內皮細胞覆蓋，即內皮化過程。內皮化程度及速度與動脈瘤大小、支架貼壁性、瘤頸口是否有噴射征以及支架類型和數量等有關，需要數月至數年時間。密網支架治療頸內動脈顱內段、側壁型、寬頸大動脈瘤的安全性和長期預后效果確切，如Pipeline治療顱內動脈瘤的5 a閉塞率高達95.2%［20］。由于密網支架獨特的治療機制，其逐漸被用于多發動脈瘤、夾層動脈瘤、多發小動脈瘤、血泡樣動脈瘤及出血動脈瘤等復雜腦動脈瘤的治療［21-22］。目前國內外上市的密網支架產品包括Pipeline、Tubridge、Fred、Silk、Surpass、Derivo、P64 等，其中我國上市的僅有Tubridge（國產）及Pipeline（美國）兩款。研究表明，Tubridge 治療顱內大（巨大）動脈瘤的技術成功率為96.34%，術后6 個月動脈瘤閉塞率為75.34%，明顯高于普通支架輔助動脈瘤栓塞術，已被應用于我國顱內復雜動脈瘤的治療中［18，23］，但支架類型、型號相對不足，費用相對過高等因素仍制約著密網支架在腦動脈瘤中的廣泛應用。研究和開發新型國產密網支架能夠豐富現有密網支架種類，對我國顱內復雜動脈瘤的診治具有較大的經濟、臨床和科研價值。

Repath密網支架由鉑鎢絲和鈷鉻合金絲編織而成，金屬覆蓋率30%～35%，具有顯影性佳（通體顯影）、型號齊全（支架長度10～70 mm，能夠匹配2.5～6.0 mm 的載瘤動脈）、支架頭端導絲可塑性、便于原位釋放的優點。本研究顯示，配合中間導管及XT27支架導管輸送系統，Repath 密網支架能夠順應顱內迂曲血管，其通體顯影的特點使術者能夠及時調整支架形態，支架頭端可塑性的特點也使得其能夠適應載瘤動脈遠端血管成角的極端情況（病例1）。本組10例患者、13枚動脈瘤的支架植入順利，技術成功率100%。在4枚具有瘤頸噴射征的動脈瘤中使用了彈簧圈栓塞配合Repath密網支架植入的治療方法。既往研究表明，在使用密網支架治療顱內動脈瘤中，彈簧圈填塞能夠加速動脈瘤的愈合速度，但是否增加動脈瘤最終閉塞率尚無定論［24-25］。6 個月影像學隨訪表明，Repath 密網支架治療顱內動脈瘤的閉塞率為75%（9/12），與Tubridge的上市前研究結果類似。3例患者在6個月隨訪中動脈瘤未愈合，囑患者停用波立維，服用阿司匹林繼續隨訪［18］。所有患者在出院后至6個月的隨訪中未出現新發神經功能缺損。該小樣本臨床前期研究表明，Repath 治療顱內動脈瘤技術可行，短期預后理想。

本研究為國內首個探討Repath密網支架治療顱內動脈瘤的安全性及有效性研究，但本試驗為單中心、小樣本、單臂臨床研究，缺乏對照，結果可能存在偏倚?；诒狙芯拷Y果已開展以Tubridge 密網支架為對照，探索Repath 密網支架治療顱內動脈瘤的前瞻性、多中心、隨機對照、非劣性的研究，旨在進一步證實Repath 治療顱內動脈瘤的安全性及有效性，對研究、開發不同特性的國產密網支架有較大的臨床和科研價值。