神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型的構建與驗證

陳俊杉，范杰梅，余金甜，張愛琴

（南京大學醫學院附屬金陵醫院 東部戰區總醫院，江蘇 南京210002）

譫妄是以意識障礙為主要特征的一組綜合征，屬于急性腦器質性精神障礙，往往伴有注意力缺損、睡眠-覺醒節律紊亂和不同程度的認知、情感障礙[1]。研究發現[2]，ICU 患者譫妄發生率約為20%～80%，而在神經外科ICU 中患者的譫妄發生率可達42.2%[3]。譫妄在延長患者機械通氣及住院時間的同時， 也會使患者在出院后依然遺留較長時間的認知障礙從而降低其日常生活能力， 甚至增加其出院后6 個月病死率[4]。 譫妄風險預測模型是以譫妄的多病因為基礎，通過建立統計模型，以預測患者未來發生譫妄的概率[5]。 通過風險預測，醫護人員可早期識別譫妄發生的危險人群，并通過采取針對性的預防策略，減少譫妄發生[6]。 目前，已有多位學者構建了基于綜合ICU 的譫妄風險預測模型， 但由于模型構建過程中納入的神經重癥病例所占比例過低、 模型中預測因子在神經外科ICU 中適用性不足，使得現存模型在預測神經外科ICU 患者譫妄發生風險時極易產生偏倚[7]。 鑒于神經系統疾病為譫妄發生的混雜因素，為了減少神經外科ICU 患者譫妄的發生，本研究在文獻回顧結合專家咨詢初步擬定危險因素的基礎上，通過構建適用于神經外科ICU 患者的譫妄風險預測模型，以期為神經外科ICU 患者的譫妄早期預防提供理論與決策依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用便利抽樣法， 選取2018 年11月—2019 年9 月入住南京市某三級甲等醫院神經外科ICU 的患者為研究對象。 納入標準：年齡≥18周歲；ICU 住院時間≥24 h。 排除標準：入ICU 前（時）已經發生譫妄；存在嚴重精神和（或）認知功能障礙的患者；患者存在嚴重視覺和（或）聽覺功能障礙；入ICU 后持續處于昏迷[格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale,GCS）≤8 分]或深度鎮靜[Richmond 躁動-鎮靜評分（Richmond agitation sedation scale, RASS）＜-3 分]狀態；患者在篩查完成前死亡。 本研究報院倫理委員會批準。

本研究基于專家咨詢及文獻回顧法初步擬定28 個候選因子，見表1。 假設每個因子需要10 個病例進行驗證[8]，神經外科ICU 譫妄發生率約為30%～40%[3]，同時假設樣本丟失率為10%，則本研究所需的樣本量為: 28×10÷0.35÷0.9=889 例，最終入組950例。 將950 例按照進入神經外科ICU 日期的先后順序進行排序，以7∶3 為比例進行分配[9]，前70%分配入建模組，后30%分配入驗證組[9]，則2 組樣本量分別為665 例（為2018 年11 月—2019 年5 月入住神經外科ICU 的患者）、285 例（為2019 年6—9 月入住神經外科ICU 的患者）。

1.2 研究方法

1.2.1 譫妄的評估方法 由經過專門培訓、 熟練掌握ICU 意識模糊評定法 （Confusion Assessment Method for the ICU，CAM-ICU）評估方法的護理人員采用統一指導語言進行譫妄評估。 每日常規評估2次（08:00 和20:00），并將評估結果填入重癥監護信息系統， 直至患者轉出ICU。 護理人員使用CAMICU 評估譫妄的一致性Kappa 值為0.764～0.891。CAM-ICU 評估法分為4 個方面，意識狀態的急性改變或反復波動；注意缺損；思維紊亂；意識清晰度的改變。 當患者出現和，加上或中的任意1 條，即可認為發生譫妄[10]。 發生譫妄的患者，再根據RASS 得分確定譫妄亞型。 RASS 是評估ICU 患者鎮靜深度的常用工具，其評分范圍為-5 分～4 分，分別依次代表不可叫醒～攻擊性10 種鎮靜狀態。本研究中，若患者RASS 得分≥0 分，則被診斷為躁動型譫妄；若RASS得分＜0 分，則被診斷為淡漠型譫妄；若RASS 得分在正負分值之間波動，則被診斷為混合型譫妄[11-13]。

1.2.2 資料收集方法 研究者根據研究目的自行設計調查表內容， 由研究者本人于患者入神經外科ICU 24 h 后， 通過查閱重癥監護信息系統與紙質護理文書相結合的方式收集患者入神經外科ICU 24 h內各候選因子數據，包括一般資料（性別、年齡、入院方式、既往病史和疾病診斷），實驗室指標（血尿素、血肌酐、血鈉、C 反應蛋白、血漿總蛋白、血漿白蛋白、降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶）， 癥狀及身體評估結果（疼痛評分、GCS 評分、入ICU 時的平均動脈壓、營養風險篩查評分），治療（身體約束、機械通氣）及用藥（激素類藥物、鎮靜藥物、鎮痛藥物、利尿或脫水類藥物）情況。 同時，采集患者ICU 住院時間、臨床結局等資料。 由研究者本人和另一名護理研究生每周對收集資料的完整性、準確性及真實性進行2～3 次審核。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0 進行統計分析。計數資料采用頻數和百分比表示， 組間差異的比較采用χ2檢驗，等級資料組間差異的比較采用秩和檢驗。 正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間差異的比較采用兩獨立樣本t 檢驗。 非正態分布的計量資料采用中位數和四分位數進行描述， 組間差異的比較采用秩和檢驗。 采用Logistic 回歸構建預測模型。 單因素分析用于候選因子的初步選擇，以P＜0.10 為差異具有統計學意義。 單因素分析中差異具有統計學意義的候選因子進入多因素Logistic 回歸以最終確定神經外科ICU 患者譫妄發生的獨立預測因子，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。 根據截距及各獨立預測因子的偏回歸系數構建神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型。 應用受試者操作特征曲線下面積（Area Under the Receiver Operating Characteristic curve, AUROC）評價模型區分度。采用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價模型校準度，若P＞0.05，表明模型校準度較好。

2 結果

2.1 研究對象的一般資料 共納入有效病例950例，其中，男467 例（49.2%），女483 例（50.8%）；年齡18～87[53（45，62）]歲；疾病類別：腦血管疾病444 例（46.7%），顱內腫瘤320 例（33.7%），顱腦損傷32 例（3.4%），功能神經外科疾病33 例（3.5%），脊髓疾病121 例（12.7%）； ICU 住院時間2～45[3（2，5）]d。 納入的950 例神經外科ICU 患者，291 例（30.6%）患者發生譫妄。 發生譫妄的291 例中，躁動型99 例（34.0%），淡漠型133 例（45.7%），混合型59 例（20.3%）。

2.2 建模組發生譫妄的單因素分析 建模組665例中，男320 例（48.1%），女345 例（51.9%）；年齡18～86[54（46，62）]歲；疾病類別：腦血管疾病302 例（45.4%），顱內腫瘤237 例（35.7%），顱腦損傷26 例（3.9%），功能神經外科疾病18 例（2.7%），脊髓疾病82 例（12.3%）；ICU 住院時間2～45[2（2，5）]d。根據是否發生譫妄將665 例分為譫妄組229 例（34.4%）與非譫妄組436 例（65.6%）。 發生譫妄的229 例中，躁動型86 例（37.6%），淡漠型98 例（42.8%），混合型45 例（19.6%）。 譫妄組和非譫妄組在性別（χ2=22.136，P＜0.001）、年齡（Z=4.190，P＜0.001）、疾病類型（χ2=40.230，P＜0.001）和ICU 住院時間（Z=12.978，P＜0.001）方面，差異均具有統計學意義。組間比較，共21 個變量差異具有統計學意義（P＜0.10）。 見表1。

表1 神經外科ICU 譫妄發生影響因素單因素分析結果

續表1

2.3 建立神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型將單因素分析中差異具有統計學意義的21 個變量[性別、年齡、入ICU 時的平均動脈壓、營養風險、GCS評分、疼痛評分、血尿素濃度、血肌酐濃度、血鈉濃度、C 反應蛋白濃度、降鈣素原濃度、天門冬氨酸氨基轉移酶濃度、身體約束、認知功能儲備減少（史）、高血壓病史、急診入院、行機械通氣治療、疾病類別、使用激素類藥物、使用鎮靜藥物和使用利尿或脫水類藥物]納入多因素Logistic 回歸，賦值方式，見表2。 結果顯示，性別、年齡、C 反應蛋白濃度、身體約束、 使用鎮靜藥物、 使用利尿或脫水類藥物及GCS 評分是神經外科ICU 譫妄發生的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。 神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型P=1/[1+exp（-x）]，X=-5.693+0.730×性別+0.046×年齡+0.011×C 反應蛋白濃度+1.267×身體約束+2.279×使用鎮靜藥物+1.139×使用利尿或脫水類藥物+0.478×（15-GCS 評分）。

表2 自變量賦值表

表3 影響神經外科ICU 患者發生譫妄的多因素分析結果

2.4 神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型預測效果評價 采用ROC 曲線檢驗模型預測概率值與神經外科ICU 患者發生譫妄的擬合效果，見圖1。神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型的AUROC 值為0.919（95%CI:0.896～0.942，P＜0.001），以最大約登指數（0.705）確定最佳臨界值，為0.388，靈敏度和特異度分別為0.847 和0.858。采用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價模型預測值和實際觀測值間的一致度，χ2=8.374，P=0.398。

圖1 預測神經外科ICU 患者發生譫妄的ROC 曲線（建模組）

2.5 神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型風險分層 根據模型最佳臨界值和預測概率值的分布規律對風險層次進行劃分[9]。 建模組預測概率值呈偏態分布，P25=0.11，P50=0.24，P75=0.76。 考慮到最佳臨界值為0.388，最終劃定風險層次：0%～10%為極低危，＞10%～25%為低危，＞25%～40%為中危，＞40%～75%為高危，＞75%為極高危。 計算不同風險層次下模型的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比，見表4。比較5 組間譫妄發生率和ICU 住院時間之間的差異， 患者譫妄發生率隨著風險層次的提升而顯著提高（P＜0.001）； ICU 住院時間：極低危組＜低危組＜中危組＜高危組＜極高危組（P＜0.001），見表5。

表4 不同風險層次模型的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比結果

表5 不同風險層次組譫妄實際發生率和ICU 住院時間比較

2.6 神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型的應用效果分析 選取2019 年6—9 月入住神經外科ICU且符合標準的285 例患者作為研究對象。 其中，男147 例（51.6%），女138 例（48.4%），年齡19～87[52（43，62）]歲；疾病類別：腦血管疾病142 例（49.8%），顱內腫瘤83 例（29.1%），顱腦損傷6 例（2.1%），功能神經外科疾病15 例（5.3%），脊髓疾病39 例（13.7%）；ICU 住院時間2～26[3（2，5）]d。 依據預測公式，當P≥0.388 時，可認為患者會發生譫妄。 本模型預測84 例發生譫妄，201 例未發生譫妄。 實際發生譫妄62 例，223 例未發生譫妄，譫妄發生率為21.8%。發生譫妄的62 例中，躁動型13 例（21.0%），淡漠型35 例（56.4%），混合型14 例（22.6%）。 本模型預測的靈敏度為65.5%，特異度為96.5%，正確率為87.4%。采用ROC 曲線檢驗模型預測概率值與神經外科ICU 患者發生譫妄的擬合效果，見圖2。 本模型在驗證組中的AUROC 值為0.923 （95%CI：0.880～0.965，P ＜0.001），Hosmer-Lemeshow 擬 合 優 度 檢 驗：χ2=10.235，P=0.249。

圖2 預測神經外科ICU 患者發生譫妄的ROC 曲線（驗證組）

3 討論

3.1 構建神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型具有臨床指導意義 目前， 雖然諸多國內外學者對神經外科ICU 患者發生譫妄的危險因素進行了探討[3]，并且多部譫妄管理指南中[14-15]，亦強調了危險因素早期辨識對譫妄預防的重要意義，但因影響譫妄發生的危險因素種類和數量較多，醫護人員在識別危險因素時，選擇的危險因素受自身認知和知識水平影響較大。 而不同醫護人員認知和知識水平的差異性，易導致重要危險因素漏評和對同一患者辨識結果異質的發生，從而對譫妄早期預防產生消極影響。本研究通過Logistic 回歸，在得出神經外科ICU 譫妄發生危險因素的基礎上，構建了神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型。 將各個危險因素及其對譫妄發生產生的影響程度直觀地展現在所得公式中，為醫護人員系統、同質地評估譫妄危險因素提供了依據。 醫護人員通過逐一評估模型中的預測因子，可在患者入神經外科ICU 24 h 內即對其發生譫妄的概率做出判斷，并通過早期實施針對危險因素的個體化預防策略，如：身體約束縮減、優化鎮靜、糾正電解質紊亂等，減少譫妄發生。 在構建模型的基礎上，風險值劃分也能夠使與分層結果相匹配的分層預防策略得以擬定和實施，在滿足不同風險水平患者預防需求的同時，盡可能地避免預防不足或過度預防。特別是對于譫妄預防資源，尤其是多學科合作資源較為緊張的科室，風險分層亦有助于資源合理配置（優先保障極高/高危患者供給），以達到最佳風險獲益比[16]。

3.2 神經外科ICU 患者譫妄發生危險因素分析

3.2.1 男性患者、 年齡越大的患者易發生譫妄 相較于女性，男性更易出現長期吸煙與酗酒。進入ICU后，酒精攝入和吸煙的被迫中斷，可致尼古丁/酒精戒斷綜合征的發生，使患者出現戒斷性譫妄[17-18]。 此外，研究表明，雌激素的腦保護作用，可有效抑制腦缺血時外周和中樞促炎因子的產生， 并預防性降低血腦屏障損傷程度[19]。 而炎癥反應以及血腦屏障損傷是譫妄發生的重要機制[20]。 因此，雌激素的保護作用降低了女性患者發生譫妄的風險。

年齡越大，患者越易發生譫妄。年齡增長伴發的大腦退行性變易使患者出現認知功能下降， 形成譫妄發生的基礎[21]。 并且與中青年相較，老年群體小膠質細胞在外周炎癥刺激下可釋放過量炎性因子，從而引發更為強烈而持久的腦部炎癥反應并加重血腦屏障損傷，最終誘發譫妄[22]。 建議醫護人員強化對老年患者的認知功能干預。 每日在對老年患者進行定向力訓練的基礎上，通過開展懷舊等認知刺激活動，減少其發生譫妄的可能性。

3.2.2 身體約束、鎮靜藥物及利尿/脫水類藥物的使用增加患者譫妄發生風險 身體約束增加患者譫妄發生風險可能與患者被約束后出現的抑郁、 煩躁等負性情緒誘發急性應激反應有關[23]。 急性應激反應所致的下丘腦-垂體-腎上腺素軸功能亢進，使血漿皮質醇水平增高，從而對認知和記憶產生消極作用[24]。建議對醫護人員加強關于身體約束決策及減少身體約束策略的培訓， 鼓勵多學科團隊與患者及家屬共同合作，通過采取個體化的縮減約束方案，替代身體約束使用或保證患者約束過程中的舒適， 減少譫妄發生。

鎮靜藥物的使用與譫妄關聯明顯。一方面，鎮靜藥物增強并延長了中樞神經抑制效應， 擾亂了神經遞質正常傳遞[25]。另一方面，鎮靜藥物突然停藥/劑量迅速減少也易致戒斷綜合征發生， 使患者出現包括譫妄在內的精神癥狀[26]。 建議醫護人員在將控制躁動作為鎮靜的目的時，盡可能維持輕度鎮靜目標，并配合實施早期活動、尋找躁動誘因，減少鎮靜給患者帶來的不利影響。鎮靜藥物撤離時速度宜緩，避免誘發戒斷癥狀。

本研究中， 使用利尿或脫水類藥物的患者發生譫妄的風險是未使用者的3 倍。 利尿脫水藥物的使用易引發醫源性低鈉血癥。此時，腦細胞外的自由水進入細胞內，致使腦細胞腫脹、腦功能異常[27]。 而較低的血鈉水平亦可影響神經遞質的合成、 釋放和再攝取，從而加速譫妄的發生[28]。 目前，低鈉血癥最佳治療策略尚未明確， 不斷監測血鈉濃度并以適當的速率糾正低鈉血癥顯得尤為重要。

3.2.3 C 反應蛋白濃度越高、GCS 評分越低患者越易發生譫妄 C 反應蛋白作為炎癥標志物， 其濃度的升高可增加血腦屏障的通透性, 致使更多的炎癥因子進入中樞， 從而影響神經遞質的正常合成和釋放并造成大腦代謝改變，最終促進譫妄發生[29]。 對于C 反應蛋白濃度增高的患者， 醫護人員應提高對感染的警覺性，通過早期實施感染控制（預防）程序并積極尋找感染源，以降低其譫妄發生概率。

GCS 評分越低患者越易發生譫妄。 嚴重意識障礙伴發的咳嗽與吞咽反射減弱， 易使患者出現誤吸和氣道分泌物潴留， 從而增加其并發肺部感染和低氧血癥的風險。 而低氧血癥的發生也使患者需行機械通氣治療的概率大大增加。 研究發現，感染、低氧血癥和機械通氣均在譫妄發生過程中扮演著重要角色[30]。 鑒于GCS 評分由3 部分組成，Maneewong 等[31]探討了GCS 各部分得分在預測顱腦損傷患者發生譫妄中的價值，發現對于總分相同的患者，患者語言反應部分得分越低，越易發生譫妄。 但目前，國內未見上述類似報道。

3.3 神經外科ICU 患者譫妄風險預測模型具有較好的應用價值 本模型在建模組和驗模組中的AUROC＞0.9，表明模型具有較好的區分譫妄患者與非譫妄患者的能力， 可有效預測神經外科ICU 患者未來譫妄的發病情況。 并且本研究在采用ROC曲線評價模型區分度的基礎上， 還運用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價模型的校準度，增強了模型構建過程中的科學性和嚴謹性。 結果顯示，模型預測值和實際觀測值之間存在的差異較小，模型預測準確性較高。 模型閾值取0.388 時，靈敏度和特異度組合最佳，分別為0.847 和0.858。 較高的靈敏度與特異度，降低了模型誤診及漏診的可能性。模型納入的7 個預測因子均為臨床常見評估內容且其數據易于獲取，并能夠在患者入ICU 24 h 內精準采集，這使模型具備了較好的臨床適用性與可及性，并為早期風險預測工作的順利開展提供了保障。 對于不同風險層次的患者，模型在極低危組中，陰性似然比值＜0.10（提示在此人群中譫妄發生的可能性較小[32]），而在極高危組中，陽性似然比值＞10（說明此類患者極易發生譫妄[32]），并且通過比較各組間的實際譫妄發生率和ICU 住院時間發現，隨著風險層次的不斷提升，譫妄實際發生率亦不斷顯著提高且患者ICU住院時間越長（均P＜0.001），體現了風險層次劃分的合理性，能夠為分層預防措施的制定提供依據。

3.4 本研究的不足及建議 首先，神經外科ICU 患者譫妄的發生，除與其疾病狀態及治療措施有關外，還與患者本身的心理特點、 所處環境氛圍以及社會支持系統密切相關， 但本研究在構建預測模型時對這些預測因子的關注程度不足， 一定程度上增加了預測結果的偏移風險。 其次，有研究指出，不同種類的鎮靜藥物對ICU 譫妄的影響不盡相同，新型鎮靜藥物“右美托咪啶”較苯二氮類鎮靜藥物（咪達唑侖）和丙泊酚，因其具有“譫妄保護效應”，可顯著減少ICU 譫妄發生[33]。 但由于部分研究對象在入神經外科ICU24 h 內存在先后使用或聯合應用作用機制不同的鎮靜藥物這一情況（如：咪達唑侖與右美托咪啶聯合運用、 右美托咪啶與丙泊酚聯合應用等），本研究未能對鎮靜藥物的類別進行細致地劃分以探究不同作用機制鎮靜藥物的應用在神經外科ICU 患者譫妄風險預測中發揮的效能是否存在差異。接著，CAM-ICU 培訓手冊中建議，ICU 醫護人員應至少評估譫妄1 次/8～12 h。 雖然本研究中譫妄的評估頻率為1 次/12 h，但仍應盡可能地增加評估頻次，以降低漏診的可能性。最后，模型在構建后僅進行了內部驗證，該模型能否適用于其他中心神經外科ICU 患者的譫妄發生風險預測， 仍有待采集多中心數據行進一步分析。 醫務人員可在對本模型進行外部驗證的基礎上用于臨床， 還應在現有證據的基礎上，尋求更具有代表性的預測因子以簡化預測公式，并通過開發自動化工具[34]，最終使預測效率提高的同時，減輕使用者的計算負擔、提升其使用風險預測工具的依從性和滿意度。

4 結論

本研究通過單因素分析和多因素Logistic 回歸篩選出了影響神經外科ICU 譫妄發生的7 個獨立影響因素，即性別、年齡、C 反應蛋白濃度、身體約束、 使用鎮靜藥物、 使用利尿或脫水類藥物和GCS評分，并構建了風險預測模型。此模型具有較好的區分度和校準度，能夠有效預測神經外科ICU 患者譫妄的發生風險，具有較好的臨床應用價值。