糖皮質激素替代治療對成人腺垂體功能減退癥患者糖脂代謝的影響

賈文娟，馮志美，張瑩，鄭方平，黃啟亞，楊彩嫻

廣州醫科大學附屬第六醫院，清遠市人民醫院，廣東 清遠 511500

腺垂體功能減退癥是由于垂體損傷引起的多種或單一的腺垂體激素分泌不足所導致的一組臨床綜合征。其中繼發性腎上腺皮質功能減退導致促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌的缺乏，是腺垂體功能減退癥較為常見的一種，也是一種潛在威脅生命的疾病。繼發性腎上腺皮質功能減退癥均可導致心血管疾病、代謝疾病和感染性疾病的發生，從而引起死亡率的上升。最近有研究表明，不恰當的激素替代治療（劑量或時間的不同）可能是引起上述疾病及死亡率增加的重要原因。高血壓、胰島素抵抗、體質量增加、腹型肥胖，以及體質量指數的增加、代謝綜合征、糖耐量異常、糖尿病、血脂障礙可能都與糖皮質激素替代治療過量有關，如果同時合并有生長激素、性腺激素等缺乏者，補充激素后上述表現尤為明顯［1-2］。我國《內科學》（第9 版）教材關于腺垂體功能減退癥章節中，對于確診為繼發性腎上腺皮質功能減退癥后，必須盡快補充腎上腺皮質激素，采用氫化可的松（皮質醇，hydrocortisone，HC）最符合生理性，而醋酸可的松（皮質素）需在體內經肝臟轉變為皮質醇才能發揮作用，對肝功能障礙者療效較差。替代劑量需要依據臨床情況而定，氫化可的松最大劑量不超過30 mg/d［3］。2016年美國內分泌學會臨床實踐指南關于成人垂體機能減退癥激素補充治療推薦：使用氫化可的松，通常每日總劑量為15～20 mg，單次或分多次給藥。清晨睡醒后用一次，劑量最大，次劑量是下午給藥（若兩次給藥）；或午餐時、下午較晚的時間第二次和第三次給藥（若三次給藥）［4］。本研究主要探討不同生理劑量糖皮質激素替代治療對腺垂體功能減退癥患者血糖、血脂代謝等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年6 月至2018 年6 月在廣州醫科大學附屬第六醫院內分泌科門診和住院部就診的18例成人腺垂體功能減退癥患者為研究對象。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）年齡大于18 歲；（2）結合病史（垂體瘤術后、產后大出血等）、癥狀（乏力、納差、閉經、產后無乳等）、生化檢查（反復低鈉、低血壓、低血糖等、促腎上腺皮質激素＜100 nmol/L）等，明確診斷為成人腺垂體功能減退癥；（3）合并甲狀腺功能低下，但未補充性激素及生長激素。排除標準：（1）入組前已合并糖尿病者；（2）妊娠期婦女；（3）合并有嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤等；（4）精神障礙者；（5）同時口服其他影響血糖的藥物。

1.3 病例脫落情況

由于成人腺垂體功能減退癥患者病例數較少，收集的部分門診患者在入組前已在外院診斷且治療了半年至1 年，按照納入標準，刪除了基線資料不全的病例數，對符合條件的患者進行了隨訪及統計分析，故總的病例數仍較少。同時由于此病發病率不高，病例數較預期少，危象去除后很多患者在當地醫院就診或自行購藥，依從性差，造成了較高的失訪率。因此完成統計的僅18 例。

1.4 治療方法

目前國內外“指南”［3-4］對糖皮質激素替代治療成人腺垂體功能減退癥有不同劑量推薦，具體根據醫生的臨床經驗及患者病情，在患者充分知情同意下給予氫化可的松治療。觀察組：氫化可的松劑量為20 mg/d。對照組：氫化可的松劑量為30 mg/d。兩組均長期服藥，并定期隨訪。

1.5 觀察指標

首次就診時，采集患者基本信息、身高、體質量、生命體征、病程、用藥，以及相關指標，如空腹血糖、血脂（膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）、肝功能（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶）、血鈉、血鉀、糖化血紅蛋白等基線值，服藥后每3 個月隨訪一次，監測上述指標。隨訪2 年，比較兩組2 年后相關指標的變化。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析數據。計量資料采用表示，數據對比采用配對t檢驗，當P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

氫化可的松治療后2 年，觀察組空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-CH）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-CH）、血鉀與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組FBG、TG 較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05），CHO、LDL-CH、HDL-CH、HbA1c 較治療前無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同劑量氫化可的松治療成人腺垂體功能減退觀察指標變化情況（）

表1 不同劑量氫化可的松治療成人腺垂體功能減退觀察指標變化情況（）

注：兩組治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

腺垂體功能減退是指垂體或下丘腦的多種病損可累及垂體的內分泌功能，當垂體的全部或絕大部分被毀壞后，可產生一系列內分泌腺功能減退的表現。主要累及的腺體為性腺、甲狀腺及腎上腺皮質，多見于成年（21～40 歲）。成人腺垂體功能減退又稱為Simmond 病，患病率為150～280 例/100 萬，女性則更高［5］。最常見的病因為產后垂體缺血壞死（Sheehan 綜合征、席漢綜合征）及垂體腺瘤，還有顱咽管瘤術后。因垂體前葉病變所造成的各種激素分泌減少，其程度各有不同，其相對應的靶器官功能低下的臨床表現則不完全平行，發病早晚不一，癥狀輕重不同。常見的臨床表現為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓及腹痛。一般起病較緩慢，癥狀隨著時間逐漸出現。由于臨床癥狀的不典型性，容易引起漏診甚至誤診，常常延誤了糖皮質激素替代治療，7.4%的繼發性腎上腺功能低下及10.6%的原發性腎上腺功能低下的患者經歷過至少4次或更多次的腎上腺危象。本研究病例女性患者主要為席漢綜合征。該病最早出現泌乳素及促性腺激素缺乏的表現，如產后無乳、閉經、體毛、性欲減退、乳房縮小、繼發不孕等［6］，后期多數有惡心、嘔吐，經檢查后發現“反復出現難以糾正的低鈉血癥”。由于起病癥狀不一，首診科室有腦科、心血管科、消化科、血液科等，所以對于不明原因“乏力、惡性嘔吐、意識障礙”就診患者一定要排除該病，盡早做出處理，避免垂體危象出現［2］。

由于本研究主要病例均為18 歲以上成人，并未進行生長激素補充。女性均為已婚已育，由于未出現明顯骨質疏松，且在告知患者可能出現子宮內膜癌等不良反應后，由于傳統觀念的影響及地區的特點，女性患者均未同意補充雌激素，但筆者仍建議50 歲以下女性可考慮補充雌激素。由于低促性腺激素性腺功能減退的患者均為中青年男性，就診時在補充糖皮質激素的同時，均給予補充雄激素（如睪酮），對于有生育需求的男性，給予應用HCG（人絨毛膜促性腺激素）治療。

皮質醇增多與高血糖及胰島素抵抗相關，對胰腺造成不良影響［7］。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）通路在胰島素信號減少NO 合酶激活和引起內皮損傷中發揮作用，最終增加心血管風險［8］。有文獻報道，成人腺垂體功能減退癥患者糖皮質激素替代治療后，糖尿病的發生率明顯升高。據“指南”推薦，臨床常用劑量大小可能是影響糖耐量異常甚至進展到糖尿病的主要原因［4］。糖皮質激素引起糖耐量受損的機制是通過減少外周組織對葡萄糖的利用和通過加強糖異生，增加了肝糖原的輸出［9］。

尋求合適的劑量對這類患者的治療有重大意義。此研究由于總體病例數較少，可能存在未能準確反應生理劑量激素替代治療的真實情況，故筆者在分析數據的同時，將既往3 年（2014—2017 年）在本院住院的44 例患者數據進行了分析，除去缺失的例數外，查閱隨訪至今的病例資料42 例，發現僅有5 例發生了糖代謝異常，2 例已明確為2 型糖尿病。此2 例糖尿病患者年齡均較大，1 例為大于70 歲的男性，1 例為大于50 歲的女性，故結合臨床病例分析及此次數據分析均能表明，生理替代量糖皮質激素引起糖尿病的可能性不大［10］。

通過分析所選病例，結果僅2 例出現糖尿病。據《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］資料，我國糖尿病發病率已達到11.3%，所以目前結果表明，生理劑量糖皮質激素替代治療長期應用對糖耐量的影響不大，需繼續隨訪觀察。另外，給藥時間一般是每天8 時、16 時，因為如果一天中太遲給藥可引起夜晚更高的糖皮質激素暴露，這可能影響睡眠，并且可能對代謝有更多的不良反應。本研究結果顯示，每天生理替代量20 mg 氫化可的松是安全的，對血糖、血脂影響不大，但30 mg/d 氫化可的松，可能引起空腹血糖及三酰甘油升高。同時，結合最新“指南”，建議補充20 mg/d 氫化可的松，對成人腺垂體功能減退癥患者的糖皮質激素是安全的［4］，當然臨床醫生也要根據患者的臨床表現及電解質、血壓等結果，采取個性化原則進行調整及給藥。

綜上所述，對于腺垂體功能減退癥患者給予補充生理替代劑量糖皮質激素是相對安全的，也是必要的，但仍需監測血糖、血脂變化情況。同時，建議根據臨床癥狀不同，采取個體化的原則。