血糖波動(dòng)與進(jìn)展性缺血性卒中患者疾病發(fā)展的研究進(jìn)展

黃雙麗，秦蓮花，鐘潔平，張奕玲

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

目前許多研究發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)與進(jìn)展性缺血性卒中關(guān)聯(lián)緊密，一方面，進(jìn)展性缺血性卒中會(huì)引起應(yīng)激性高血糖，隨著卒中病情惡化加重，血糖波動(dòng)趨于明顯；另一方面，高血糖及血糖波動(dòng)越大，發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也越大，對(duì)于進(jìn)展性缺血性卒中患者而言，這很有可能加重腦損傷，引起更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。

1 血糖波動(dòng)與進(jìn)展性缺血性卒中的定義

進(jìn)展性缺血性卒中是缺血性腦卒中主要類型之一，臨床上常稱為進(jìn)展性卒中。缺血性腦卒中按起病形式和病程進(jìn)展，可分為短暫性腦缺血發(fā)作、進(jìn)展性卒中和完全性卒中[2]。不過目前學(xué)術(shù)界對(duì)進(jìn)展性卒中尚無統(tǒng)一定義，通常認(rèn)為進(jìn)展性卒中表現(xiàn)為發(fā)病初期神經(jīng)功能缺損癥狀較輕微，但6 h后病情逐漸惡化，呈進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)更為嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，病情進(jìn)展可持續(xù)6 h至數(shù)天。根據(jù)歐洲進(jìn)展性卒中研究組的診斷指南，推薦采用斯堪的那維亞卒中評(píng)分(scandinavian stroke study，SSS)，若3 d內(nèi)進(jìn)展的稱為早發(fā)性進(jìn)展性卒中，3～7 d進(jìn)展的稱為晚發(fā)性進(jìn)展性卒中[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，進(jìn)展性卒中約占所有卒中類型的30%，常在夜間起病，病情變化快，所表現(xiàn)出的早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)可導(dǎo)致患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后不良[4]。因此，進(jìn)展性卒中的致殘率和死亡率也遠(yuǎn)高于完全性卒中。血糖波動(dòng)是指血糖值在高峰(通常為餐后血糖最高值)與低谷(血糖最低值)之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，涵蓋短期、日間、長(zhǎng)期多個(gè)時(shí)間段范圍內(nèi)的血糖波動(dòng)，既可以指某日血糖最高至最低的變化，也可以指同一時(shí)間點(diǎn)在不同日期的血糖差異，更可以指長(zhǎng)期(3個(gè)月以上)的糖化血紅蛋白值變化[5]。

2 血糖波動(dòng)與進(jìn)展性卒中疾病發(fā)展的關(guān)系

高血糖是腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已得到證實(shí)[6]。有調(diào)查顯示，50%～80%的腦卒中患者合并糖耐量異常，其中既往糖尿病史的患者占35%以上，20%患者在卒中就診時(shí)新診斷出糖尿病[7]。Wang[8]研究發(fā)現(xiàn)，卒中合并高血糖患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)高于血糖正常患者，28 d病死率也高于血糖正常患者。高血糖對(duì)缺血性腦卒中溶栓治療有一定影響，Desilles等[9]研究表示，高血糖會(huì)增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)發(fā)生率，血糖值每升高1 mmol/L，HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.1倍。因此對(duì)于合并高血糖的卒中患者采取降糖治療應(yīng)當(dāng)合理，但臨床卻發(fā)現(xiàn)，降糖治療并未得到滿意的結(jié)果，甚至可能加重患者的腦損傷，這可能是患者血糖下降幅度過大，低血糖使大腦能量缺乏產(chǎn)生不可逆損害。上述提示，進(jìn)展性卒中患者疾病進(jìn)展和預(yù)后并不僅僅與高血糖相關(guān)，血糖異常波動(dòng)才是關(guān)鍵點(diǎn)。

血糖波動(dòng)研究最早開始于20世紀(jì)末，長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)用來發(fā)現(xiàn)患者日內(nèi)高血糖以及隱匿性低血糖事件。血糖波動(dòng)會(huì)加劇微血管、大血管的并發(fā)癥，而且血糖波動(dòng)大的危害甚至比單純高血糖更為嚴(yán)重[10]，這已成為臨床共識(shí)。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)指標(biāo)對(duì)糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生率以及全因死亡率有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。Lee等[12]研究表示卒中前血糖波動(dòng)與卒中患者的早期神經(jīng)功能惡化和功能預(yù)后不良相關(guān)，其原因可能是：在相對(duì)穩(wěn)定的高血糖環(huán)境下，神經(jīng)細(xì)胞水腫加重，腦血流量減少，但神經(jīng)細(xì)胞仍有一定的適應(yīng)能力；但是當(dāng)血糖波動(dòng)較大時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞的適應(yīng)能力會(huì)更差，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致大腦反復(fù)缺血-再灌注損傷，造成神經(jīng)系統(tǒng)更為嚴(yán)重的損害。

有研究發(fā)現(xiàn)[13]，進(jìn)展性卒中患者存在明顯的血糖波動(dòng)現(xiàn)象，隨訪發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)幅度大的進(jìn)展性卒中患者影像學(xué)檢查的腦梗死病灶面積也均大于血糖波動(dòng)幅度小的患者，并且心腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。血糖波動(dòng)大的進(jìn)展性卒中患者NIHSS評(píng)分高于血糖波動(dòng)小的患者，血糖波動(dòng)幅度與NIHSS評(píng)分的變化成正相關(guān)；餐后血糖波動(dòng)幅度越大NIHSS評(píng)分越高，且隨著卒中進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)，神經(jīng)功能缺損加重。Filipov等[14]研究卒中患者溶栓治療效果與血糖波動(dòng)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)大會(huì)使卒中結(jié)局向惡化趨勢(shì)發(fā)展，高血糖、低血糖均會(huì)增加缺血-再灌注損傷，使得患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率增加，血腦屏障被破壞，加重了腦損傷。在非糖尿病的卒中患者中，卒中前并未有血糖異常，但卒中引起的應(yīng)激性高血糖加大了機(jī)體血糖波動(dòng)，隨著卒中進(jìn)展，血糖峰值-低谷波動(dòng)過大加重腦梗死病灶的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致進(jìn)展性卒中預(yù)后不良。

3 血糖波動(dòng)對(duì)進(jìn)展性卒中的機(jī)制

進(jìn)展性卒中引起血糖波動(dòng)的機(jī)制主要為：①卒中本身對(duì)機(jī)體是一種劇烈的應(yīng)激，使交感神經(jīng)興奮，刺激機(jī)體生成大量胰高血糖素，胰島素分泌減少，造成機(jī)體血糖升高。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，血糖反復(fù)波動(dòng)容易引發(fā)低血糖，引起機(jī)體交感神經(jīng)興奮，此時(shí)胰島素分泌受到限制，胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素并促使肝臟糖原分解，來緩解低血糖。②腦缺血部位越靠近腦中線結(jié)構(gòu)，對(duì)下丘腦-垂體的刺激越大，下丘腦-垂體-腎上腺軸刺激交感神經(jīng)，分泌胰高血糖素，引起血糖升高。③既往糖尿病史的患者，機(jī)體對(duì)低血糖的負(fù)反饋能力下降，血糖波動(dòng)大。④卒中患者靜脈輸注葡萄糖水造成的醫(yī)源性高血糖，以及過量實(shí)用降糖藥、胰島素導(dǎo)致的醫(yī)源性低血糖。

血糖波動(dòng)加重進(jìn)展性卒中預(yù)后不良結(jié)局的機(jī)制復(fù)雜多樣，主要包括以下幾個(gè)方面：①血糖波動(dòng)增加機(jī)體氧化應(yīng)激：張名揚(yáng)等[15]研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者的尿8-異前列腺素F2α排泄率與平均血糖波動(dòng)幅度和餐后血糖曲線下面積呈正相關(guān)，提示血糖波動(dòng)越大氧化應(yīng)激反應(yīng)越大。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，日間血糖波動(dòng)>4 mmol/L與10～15 mmol/L的持續(xù)高血糖相比，血糖波動(dòng)顯著增加硝基酪氨酸水平，提高了患者的氧化應(yīng)激水平。②血糖波動(dòng)造成血管內(nèi)皮功能紊亂：有學(xué)說認(rèn)為與糖基化產(chǎn)物形成、多元醇通路、己糖胺通路等有關(guān)，通過代謝途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。一項(xiàng)體外試驗(yàn)[17]采用20 mmol/L恒定高糖濃度培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞以及5 mmol/L和20 mmol/L交替的糖濃度培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)濃度培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率明顯高于恒定高糖濃度培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率。分析其機(jī)制，血糖波動(dòng)濃度促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌細(xì)胞間黏附分子-1，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，內(nèi)皮舒張功能障礙，加速血管內(nèi)皮功能損傷，加劇大腦微血管病變。有動(dòng)物試驗(yàn)[18]構(gòu)建血糖波動(dòng)大鼠模型，采用頸靜脈置管灌注葡萄糖水，比較20 mmol/L血糖濃度與5 mmol/L和20 mmol/L交替的血糖濃度，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)組小鼠的主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡數(shù)高于恒定高血糖組，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)顯著增加硝基酪氨酸水平、降低過氧化物酶水平。③血糖波動(dòng)加劇炎癥反應(yīng)：炎性細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥介質(zhì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。一項(xiàng)回顧性研究[19]表示，炎性細(xì)胞因子如超敏C反應(yīng)蛋白的持續(xù)增長(zhǎng)是進(jìn)展性卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Prázny等[20]表示血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)有關(guān)，是微血管病變的重要機(jī)制，微血管病變與血糖波動(dòng)幅度呈正比。④血糖波動(dòng)造成大腦能量代謝障礙：缺血性卒中造成神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，葡萄糖無氧降解，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)產(chǎn)生大量乳酸，腦組織乳酸蓄積中毒，進(jìn)一步抑制了線粒體能量轉(zhuǎn)化，腦缺血區(qū)尤其是半暗帶的血流量減少，神經(jīng)功能進(jìn)行性損傷。上述可造成血糖波動(dòng)的惡性循環(huán)，加重卒中進(jìn)展。

4 進(jìn)展性卒中的血糖管理

高血糖或低血糖是卒中預(yù)后不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，不過進(jìn)展性卒中患者卒中后出現(xiàn)的血糖升高是否需要采取降糖措施備受爭(zhēng)議。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[21]表示，進(jìn)展性卒中患者溶栓治療后胰島素強(qiáng)化治療積極控制血糖有利于降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，減輕缺血-再灌注損傷，改善神經(jīng)功能。大多數(shù)指南建議進(jìn)展性卒中患者應(yīng)監(jiān)控血糖濃度，對(duì)于高血糖的卒中患者應(yīng)采取干預(yù)措施降低血糖水平，但血糖控制目標(biāo)尚未達(dá)成一致[22]。國(guó)內(nèi)指南推薦應(yīng)控制日內(nèi)最大血糖波動(dòng)幅度<3.9 mmol/L，三餐平均血糖波動(dòng)<2 mmol/L[23]。降糖干預(yù)應(yīng)盡量減少血糖波動(dòng)，尤其是避免降糖過度造成的低血糖，一次嚴(yán)重的低血糖事件很可能引發(fā)心腦血管并發(fā)癥，加重卒中疾病進(jìn)展，抵消長(zhǎng)期維持正常范圍血糖所帶來的益處[24]。在經(jīng)濟(jì)允許的情況下，盡量應(yīng)用新型降糖藥物，既能有效降糖，又能減少低血糖不良反應(yīng)。對(duì)于既往無糖尿病史的卒中患者，及早檢查糖化血紅蛋白以及開展糖耐量試驗(yàn)，準(zhǔn)確評(píng)估患者的血糖調(diào)節(jié)功能，早發(fā)現(xiàn)早采取適當(dāng)措施，在維持正常血糖范圍的情況下，使血糖波動(dòng)盡可能小。早期積極的血糖管理或許有利于減少卒中惡化發(fā)展，可以作為進(jìn)展性卒中的治療策略。

5 總結(jié)與展望

進(jìn)展性卒中屬于難治性腦血管病，相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)血糖波動(dòng)。血糖波動(dòng)是導(dǎo)致患者卒中不良預(yù)后的重要原因之一，機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)、大腦能量代謝障礙有關(guān)，從而加重腦缺血以及再灌注損傷，使得神經(jīng)功能進(jìn)一步受損，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。因此對(duì)于進(jìn)展性卒中患者監(jiān)測(cè)血糖濃度、管理血糖、減少血糖波動(dòng)臨床意義重大。現(xiàn)有的臨床指南建議對(duì)進(jìn)展性卒中進(jìn)行血糖管理，但尚未明確干預(yù)的時(shí)機(jī)、適應(yīng)證、干預(yù)方式、控制目標(biāo)、維持時(shí)間等，這是今后需要解決的方向。