左乙拉西坦遞增療法對局灶性癲癇患兒腦神經遞質及睡眠結構的影響

張小軍，徐建芳

(廣東省深圳市兒童醫院 a.藥劑科，b神經內科，廣東 深圳 518038)

小兒癲癇是由多種原因所致的慢性系統疾病，發病率為3‰～8‰，可致患兒神經細胞損傷、認知功能障礙。抗癲癇用藥治療是目前控制癲癇的主要方法，但部位抗癲癇藥伴有神經毒性作用[1]。左乙拉西坦為美國食品藥品監督管理局批準使用的廣譜抗癲癇用藥，能選擇性抑制海馬癲癇額突發放電，阻斷癲癇發作傳播途徑，且具有良好的吸收完全線和線性關系的藥代動力學特征[2，3]。相關研究表明，癲癇發生與腦內神經遞質代謝紊亂有關，表現為興奮性神經遞質增加與抑制性神經遞質減少，同時伴有睡眠結構紊亂[4，5]。左乙拉西坦是否通過改善腦神經遞質代謝、矯正睡眠結構等途徑發揮治療作用文獻報道較少。本文以腦神經遞質、睡眠結構為切入點，分析左乙拉西坦遞增療法治療局灶性癲癇患兒的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2019年6月我院收治的局灶性癲癇患兒85例，均符合國際抗癲癇聯盟2017年局灶性癲癇診斷標準[6]，排除遺傳代謝性疾病、嚴重臟器疾病、頭顱器質性病變者，以及體質過敏者、中途退出患兒。患兒家屬均知情同意。85例中男51例，女34例，年齡5～14歲，病程4～12個月，發作頻率3～24次，每次持續時間5 s至18 min。采用隨機數字表法分為觀察組43例和對照組42例，兩組癲癇患兒基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法①對照組：給予丙戊酸鈉(江蘇恒瑞，國藥準字H19991395，規格200 mg/s)遞增療法，第一周：10 mg/(kg·d)，2次/天；第二周：20 mg/(kg·d)，2次/天；第3周起，30 mg/(kg·d)，2次/天。②觀察組：給予左乙拉西坦(利時UCB珠海制藥，注冊證號：H20160254，規格500 mg/s)遞增療法，第一周：10 mg/(kg·d)，2次/天；第二周：20 mg/(kg·d)，2次/天；第三周起30 mg/(kg·d)，2次/天。兩組均連續治療24周。

1.3 觀察指標①臨床療效[7]：根據發作頻率減少率分為完全控制(發作頻率減少100%)、顯效(發作頻率減少75%～100%)、有效(發作頻率減少50%～75%)、無效(發作頻率減少<50%甚至增加)。總有效率=(完全控制+顯效+有效)/總例數×100%。②認知功能：采用韋氏兒童智力測試量表[8]測評，包括語言智商(159分)、操作智商(159分)、總智商(171分)。③神經遞質：采用腦電超慢漲落分析儀(ML2001型)檢測，包括S1譜系γ-氨基丁酸(GABA)、S2譜系谷氨酸(Glu)、S4譜系5-羥色胺(5-HT)、S5譜系乙酰膽堿(Ach)等。④睡眠結構：采用多導睡眠監測儀測定睡眠周期，統計淺睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)、深睡眠期(Ⅲ+Ⅲ期)、快速眼動睡眠相(REM)所占百分比。

1.4 統計學方法使用SPSS 21.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，比較采用卡方或秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組完全控制22例，顯效9例，有效7例，無效5例。對照組完全控制14例，顯效10例，有效5例，無效13例。觀察組有效率88.37%高于對照組69.05%，差異有統計學意義(χ2=4.754，P<0.05)。

2.2 兩組認知功能評分比較治療后，兩組患兒語言、操作、總智商評分均高于同組治療前(P<0.05)，且觀察組評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組認知功能評分比較 (分)

2.3 兩組神經遞質指標比較治療后，兩組患兒GABA、5-HT高于同組治療前，Glu、Ach低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組患兒GABA、5-HT高于對照組，Glu、Ach低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經遞質指標比較 (MHz)

2.4 兩組睡眠結構比較治療后，兩組癲癇患兒(Ⅰ+Ⅱ)期占比低于同組治療前，(Ⅲ+Ⅳ)期占比高于同組治療前，觀察組REV占比高于同組治療前(P<0.05)，觀察組癲癇患兒(Ⅰ+Ⅱ)期占比低于對照組，(Ⅲ+Ⅳ)期、REM占比高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組睡眠結構比較 (%)

3 討論

單藥抗癲癇仍是藥物治療癲癇患兒的基本方法，丙戊酸鈉口服后1～4 h能達血藥濃度峰值，遞增用藥后能增加腦組織藥物濃度梯度，可通過阻斷鈉離子通道、抑制中樞神經系統GAB代謝酶活性等途徑，降低腦神經元興奮性，控制癲癇發作[9]。局灶性癲癇屬于大腦皮質局部病灶誘導的局限于某部位的發作，丙戊酸鈉是治療全面性發作癲癇的首選藥物。左乙拉西坦是治療全面性發作、局灶性發作學齡期癲癇患兒的一線用藥，也是一種吡咯烷類衍生物小分子抑制劑，生物利用度可達100%，血藥濃度與劑量呈現良好的線性藥動力學關系。能特異性作用于腦內突觸囊泡蛋白2A靶點，抑制海馬癇性異常放電[10]；也能通過阻滯或阻斷Na+、Ca2+通道，降低癇性放電頻率及放電持續時間[11]。左乙拉西坦可通過抑制血清膠質纖維酸性蛋白、增加神經元特異性烯醇酶等途徑，改善癲癇患兒認知功能[12，13]。本文研究中，觀察組癲癇患兒有效率88.37%、以及認知功能評分均高于對照組，與呂永剛[14]、張永法等[15]文獻報道基本相似。

癲癇發病機制尚不十分清楚，腦內神經遞質代謝紊亂是其關鍵因素[16]。動物實驗證實，動物模型癲癇大鼠海巴細胞外液Glu明顯升高，GABA異常降低[17]。李春等[18]研究報道，癲癇伴焦慮抑郁患者(30例)5-HT明顯低下。楊小軍[19]研究報道，抗癲癇藥物治療敏感組Ach低于不敏感組。這些均說明癲癇患者神經網絡“興奮-抑制”平衡系統被打破，也證實興奮性神經遞質增加與抑制性神經遞質的減少是癲癇發病的病理基礎。左乙拉西坦能特異性作用于GABA靶點，通過抑制GABA代謝酶提高其海馬內GABA含量，也能通過解除負性變構劑對GABA的抑制，增加大腦GABA受體敏感性[20]。左乙拉西坦能選擇性結合突觸囊泡蛋白(SV2 A)，抑制癲癇環路異常爆發，改善神經傳導功能[21]。吳建坤等[22]研究報道，左乙拉西坦能呈劑量信賴性地下調偏頭痛大鼠高頸髓Glu的表達。本文研究中，觀察組FEL患兒腦GABA、5-HT高于對照組，Glu、Ach低于對照組，說明左乙拉西坦能夠調節癲癇患兒腦神經元“興奮-抑制”平衡，進而發揮治療作用。

癲癇患兒多伴有睡眠結構紊亂，發病率占25%～30%[23]。主要表現為淺睡眠、深睡眠、REM比例不協調。葉紅濤等[24]研究認為，丙戊酸鈉盡管能夠縮短Ⅱ期睡眠時間，延長(Ⅲ+Ⅳ)期睡眠時間，但對REM并無實際的改善作用。而REM是最能反映癲癇睡眠障礙患兒認知功能的睡眠指標。左乙拉西坦可通過Na+、Ca2+、Y-氨基丁酯受體、谷氨酸鹽受體等不同通道，在矯正FEL患兒睡眠結構紊亂的同時，可增加REM時間[25]。本文研究中，觀察組癲癇患兒(Ⅰ+Ⅱ)期低于對照組，(Ⅲ+Ⅳ)期、REM高于對照組，這也是觀察組局灶性癲癇患兒認知功能評分高于對照組的主要原因。

綜上，左乙拉西坦應用于局灶性癲癇患兒治療中，能夠控制癲癇發作頻率，提高認知功能，可能與恢復腦神經網絡“興奮-抑制”平衡系統、矯正睡眠結構紊亂等因素有關。本文尚缺乏左乙拉西坦對腦神經遞質、睡眠結構影響可能機制的分析，也缺乏認知功能與腦神經遞質、睡眠結構的相關性分析，需要后續擴大樣本作進一步的研究。