新輔助放化療對直腸癌患者三年生存率和生存質量的影響分析

鄭岷江，羅 斌，王 康，

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川醫學科學院·四川省人民醫院普外科，四川 成都 610072)

直腸癌作為中國乃至世界都好發的惡性腫瘤之一[1]，中國作為直腸癌好發大國，找到精準的直腸癌診療方案顯得尤為重要，如今直腸癌的診療伴隨著醫學技術的進步，腫瘤學理論理念的創新變得愈加復雜。局部晚期直腸癌的治療模式尚存爭議，國際主流看法認為對于局部晚期直腸癌最好的治療方案即術前新輔助放化療后間隔8周再行手術切除治療，然而目前指南所依據的隨機對照研究分布時間較長、來源多為歐美國家醫療中心[2]，直腸癌根治術的質量無法保證。隨著膜解剖理論的實踐、手術技術的進步、腹腔鏡精度的提高，手術操作導致的癌泄漏得到最大的避免。另外，新輔助放化療患者因放射性腸炎導致嚴重的排便次數增多，控便能力降低，致使生活質量下降，甚至部分患者出現因肛門失禁或狹窄需要永久造瘺的情況。為規避新輔助放化療帶來上述負面影響，迫切需要探索出更精細化的診療方案來治療局部晚期直腸癌。為進一步提高直腸癌治療的個體化和精細化程度，繼而改善直腸癌患者生活質量，回顧性分析103例局部進展期且術前評估可R0切除的患者，按是否行新輔助治療分為兩組，探討其對直腸癌患者三年生存率和生存質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集四川省人民醫院2015～2018年收治的中低位直腸癌患者103例，納入標準：① 病理提示為直腸腺癌，且腫瘤位于距肛緣10 cm以下；②術前經CT、MRI或直腸超聲檢查臨床分期為直腸癌T3～4a或TxN1～2分期患者。排除標準：①未規范完成新輔助放化療療程的患者；②術前合并其它臟器腫瘤，或直腸癌遠處轉移；③術前影像學檢查環周切緣陽性或T4b的患者。根據是否行新輔助放化療分為新輔助組53例與手術組50例。其中新輔助組男36例，女17例；年齡22～77歲，中位年齡55.58歲；手術組男30例，女20例；年齡39～79 歲，中位年齡58.28歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。已通過醫院倫理審批且獲得患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法新輔助組給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶(FOLFOX)、奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)或單藥卡培他濱口服化療，采用長程方案放療，5000 cGy/25F；末次放療后8～10周安排手術切除。手術組在確診后4周內進行手術治療，術后根據分期輔助化療或放化療。

1.3 觀察指標以Kaplan-Meier法計算患者的生存率，術后生活質量評分采用EORTCQLQ-C30量表，其中評分1～4分患者生活質量認定為好，5～7分患者生活質量評定為差。記錄每日用餐次數及用餐量、每日排便次數、肛門墜脹、肛門疼痛及肛門控便能力。患者完全能控便為控便能力好，患者喪失控便能力為控便能力差。

1.4 隨訪術后隨訪時間總計36個月。前12個月每3月隨訪1次，12個月以后每6個月隨訪 1 次。隨訪患者常規行血常規、大便隱血、肝腎功能和腫瘤標志物檢查，每3個月行腹部彩超、胸部X射線平片，每6個月行結腸鏡檢查，腹部CT或腹部MRI。

1.5 統計學方法采用 SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數(百分比)，比較行χ2檢驗；以Kaplan-Meier法計算生存率，生存率比較用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存結果隨訪時間截止到2020年5月31日，中位隨訪時間26個月。新輔助組9例死亡，中位死亡時間13個月；8例轉移，中位轉移時間4.5個月。手術組13例死亡，中位死亡時間22個月；2例轉移，中位轉移時間9.5個月。新輔助組和手術組3年OS分別為75.0%和74.0%(P=0.912)，生存曲線見圖1。3年DFS分別為60.5%和69.9%(P=0.285)，生存曲線見圖2。按術前是否存在淋巴結轉移做亞組分析，N0的患者中新輔助組和手術組3年OS分別為88.6%和87.4%(P=0.944)，見圖3。N+的患者中新輔助組和手術組3年OS分別為59.7%和65.3%(P=0.804)，見圖4。

圖1 新輔助組和手術組3年OS生存曲線圖

圖2 新輔助組和手術組3年DFS生存曲線圖

圖3 N0的患者中兩組3年OS生存曲線圖

圖4 N+的患者中兩組3年OS生存曲線圖

2.2 術后生活質量及肛門功能評估新輔助放化療組生活質量差于直接手術組(P=0.020)，排便次數上多于手術組(P=0.002)，控便能力劣于直接手術組(P=0.006)。兩組肛門墜脹和肛門疼痛比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組生活質量及肛門功能情況比較

3 討論

直腸癌是一種在我國乃至全球都發病率極高的消化道惡性腫瘤，在我國直腸癌的發病年齡愈加年輕化，而經診斷的直腸癌的分期卻越來越晚，且針對局部晚期直腸癌診療方案尚未統一。局部晚期直腸癌的治療模式已經呈現出多學科合作的發展趨勢，在化療藥物的選擇，長短程放療療程的使用，以及是否在輔助放化療后行手術治療等方面都尚存在爭議[3]。目前大多數學者對于新輔助放化療有助于提高保肛概率，降低局部復發的理念達成共識[4，5]，但也一致認為新輔助放化療并未提高患者的OS[6]。研究表明，50歲以下的直腸癌患者并沒有獲取新輔助放化療所帶來的生存利益，而這可能是因為年輕患者微衛星不穩定的發生率較高，從而導致常規輔助治療效果降低[7]。也有學者研究表明，通過直腸癌轉錄組數據集GSE35452中確定表調節蛋白(EREG)是新輔助CCRT反應的最重要的預測標志物。而高表達EREG的患者治療后腫瘤狀態、淋巴結狀態、血管和神經侵襲程度及腫瘤消退程度各方面都有好的結果，因此認為EREG是直腸癌新輔助CCRT的一個潛在的預測指標和治療靶點[8]。另一方面，新輔助放化療具有受眾敏感性，通過研究證實，這份敏感性不僅與腫瘤的生物學環境有關，也與腫瘤的微環境相關[9]。目前國際對此的研究進展歸納為以下三點：一是在化療藥物中加用伊立替康，延長手術間隔以增加療效；二是移除術前放療模式，提高患者術后生存質量；三是研究腫瘤的基因、生物學、腫瘤標志物等，實行精確治療。[10]

新輔助放療對患者術后影響主要體現在吻合口瘺及肛門功能，新輔助放療后導致吻合口瘺的機制主要是由于反射性腸炎[11]。此外新輔助放療可能是影響肛門功能的罪魁禍首，它具體的機制是放療對肛門及會陰部周遭神經的纖維化，進而導致肛門靜息壓和擠壓壓的降低，也可通過直接損傷肛門括約肌來影響肛門靜息壓和擠壓壓[12～14]。

為了研究新輔助放化療對于直腸癌患者生存率及生活質量的影響，在本文中，對于生存率的分析，新輔助組和手術組3年OS分別為75.0%和74.0%(P=0.912)；3年DFS分別為60.5%和69.9%(P=0.285)。與上述學者對于新輔助放化療并未提高OS及DFS結論相似，新輔助治療組生活質量差于直接手術組(P=0.020)，新輔助放化療組在排便次數上明顯多于直接手術組(P=0.004)，新輔助放化療組在控便能力上明顯差于直接手術組(P=0.017)。兩組肛門墜脹和肛門疼痛差異無統計學意義(P>0.05)，故得出結論新輔助放化療并未提高直腸癌患者的三年生存率，卻降低了患者的生存質量，影響了患者的肛門功能。

伴隨著科學技術的先進發展，腹腔鏡直腸癌手術術式更加成熟完美。而準確預測新輔助放化療的敏感性，找到更精細的治療方案，以此平衡新輔助放化療所帶來的影響是胃腸外科科研的新方向。