羥氯喹聯合治療對IgA腎病殘余蛋白尿的影響

劉密迦，李貴森

(1.西南醫科大學附屬醫院腎內科，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎內科，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgAN)是進展為慢性腎臟疾病風險最高的腎小球疾病[1]。蛋白尿是腎衰竭的最強預測風險因子[2]。研究發現，時間平均尿蛋白<0.3 g/24 h的患者發生腎臟復合終點事件的風險低，預后好[3]。經優化支持、激素及免疫抑制劑治療后，一部分患者蛋白尿仍持續≥0.3 g/24 h[4]，羥氯喹(HCQ)在IgAN中有顯著的抗尿蛋白作用[5]。本文將著重探究經優化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療至少6月后，HCQ聯合治療對IgA腎病患者殘余蛋白尿的影響。現分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2020年8月四川省人民醫院腎活檢證實為IgAN患者305例。納入標準：①腎穿活檢證實為原發性IgAN；②已使用RASI聯合激素和/或免疫抑制劑方案至少6月；③仍殘余有≥0.3 g/24 h尿蛋白；④HCQ聯合序貫治療6個月的患者；⑤已簽署知情同意書。排除標準：①缺失腎活檢基線及入組時臨床資料；②繼發性IgAN；③入組前已達蛋白尿緩解；④缺失入組后第6個月的24小時尿蛋白定量。28例IgAN患者作為HCQ聯合RASI、激素和/或免疫抑制劑治療組(HCQ聯合治療組)，男12例，女16例，年齡(34.6 ± 10.7)歲。四川省人民醫院2006年1月至2014年1月活檢證實為原發性IgAN患者551例。納入標準：①經RASI、激素或免疫抑制劑治療已達6個月；②仍殘留有≥0.3 g/24 h蛋白尿；③繼續RASI、激素或免疫抑制劑治療已有6個月的患者；④已簽署知情同意書。排除標準：①缺失腎活檢基線及入組時臨床資料；②繼發性IgAN；③入組時蛋白尿小于0.3 g/24 h；④缺失隨訪第6個月的24小時尿蛋白定量。46例IgAN患者作為對照組(傳統治療組)，男15例，女31例，年齡(33.1± 10.6)歲。本研究由四川省人民醫院機構評審委員會批準(No.2019-274)，并在研究前已獲得患者的知情同意。

1.2 方法收集兩組患者的基線資料，包括性別、年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、平均動脈壓、尿素、尿酸、24小時尿蛋白定量、血清肌酐、估算腎小球濾過率(eGFR)及入組前治療方案，病理資料采用牛津病理分型。比較隨訪期間，兩組患者的殘余尿蛋白、腎功能相關的指標及兩組殘余尿蛋白有效下降率的累積頻率。

1.3 評價標準[6]完全緩解定義為24小時尿蛋白定量<0.3 g/24 h。本研究首次定義：殘余蛋白尿為經RASI、激素或免疫抑制劑治療至少6月后，蛋白尿定量≥0.3 g/24 h。終點事件定義為隨訪期間殘余蛋白尿下降≥50%。殘余蛋白尿有效下降率定義為隨訪期間殘余尿蛋白較入組時下降≥50%。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計量資料正態分布數據以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；非正態分布數據以中位數(25%，75%)表示，組間比較采用秩和檢驗，組內比較用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料用率表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線臨床資料與牛津病理分型比較兩組間腎活檢時的BMI、平均動脈壓、尿蛋白定量、肌酐、eGFR、治療方案等臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。兩組牛津病理分型見表2。HCQ 聯合治療組的M1為11例(39.3%)，而傳統治療組的M1為42例(91.3%)，差異有統計學意義(P<0.001)。兩組的E1分別為6例(21.4%)和28例(60.9%)，兩組差異有統計學意義(P=0.002)。其余兩組間的節段腎小球硬化、腎小管萎縮/間質纖維化與細胞/纖維新月體評分相當(P>0.05)。

表1 HCQ聯合治療組與傳統治療組的腎活檢基線及入組臨床數據比較

表2 兩組牛津分型病理數據比較 [n(%)]

2.2 兩組殘余蛋白尿相關指標比較入組時和隨訪第6月時，兩組間的殘余蛋白尿水平相當(P>0.05)。與入組時相比，HCQ聯合治療組隨訪第6月時殘余蛋白尿水平顯著下降(P<0.001)。而傳統治療組隨訪第6月時殘余蛋白尿水平與入組時相當(P>0.05)。第6月時，HCQ聯合治療組的殘余蛋白尿下降水平及下降率較傳統治療組更顯著(P<0.05)。見表3，表4。

表3 兩組殘余蛋白尿下降水平與下降率比較

表4 兩組殘余蛋白尿水平比較 (g/24 h)

2.3 兩組血肌酐水平比較入組時和隨訪第6月時，兩組間的血肌酐水平相當(P>0.05)。各組第6月時血肌酐與入組時相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組隨訪期間血肌酐水平比較

2.4 兩組結局指標比較第6個月時兩組殘余尿蛋白有效下降的累積頻率比較，HCQ聯合治療組50.0%，傳統治療組43.5%，差異無統計學意義(P=0.608)。

2.5 安全性與不良事件入組前對所有門診使用HCQ的患者均進行了眼底檢查，檢查結果均未見異常。隨訪期間，觀察到有1例患者發生輕微眼脹不適，經眼底檢查后未見明確的視網膜病變，因此繼續了HCQ治療。同時有21.4%的患者在使用HCQ治療過程中，出現血肌酐的輕度升高，但增長未超過入組時的30%。在其余入組患者中未觀察到有心慌、腹痛、惡心、頭暈、過敏等不良反應及嚴重不良反應事件發生。

3 討論

本研究發現，在優化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療的基礎上聯用HCQ治療，第6個月的殘余蛋白尿下降率明顯高于對照組，隨訪期間的殘余蛋白尿下降趨勢較對照組更為顯著。在隨訪期間，兩組均未觀察到嚴重不良反應事件。研究結果提示，在優化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療的基礎上，聯用HCQ治療能有效降低IgA腎病患者的殘余蛋白尿。

持續性蛋白尿是慢性腎臟病進展的獨立危險因素[7]。研究表明，蛋白尿水平越低，慢性腎臟病患者進入終末期腎病的風險也越低，而持續高蛋白尿患者往往表現出更快的腎功能下降[2，8]。前期研究發現，經優化的支持、激素、免疫抑制劑治療后，仍有一部分IgAN患者的蛋白尿持續高于0.3 g/24 h[4]。基于此，本研究提出一個新的概念——殘余蛋白尿，定義為經優化的支持、激素、免疫抑制劑治療至少6個月后，24小時尿蛋白定量仍≥0.3 g/24 h。

HCQ作為一種抗瘧藥物，廣泛應用于類風濕關節炎、干燥綜合癥、系統性紅斑狼瘡等風濕免疫疾病[9，10]。其中，狼瘡腎炎是最常見的繼發性免疫性腎臟疾病[11，12]。2019年EULAR指南建議，HCQ作為基礎藥物在狼瘡腎炎中全程使用[13]。研究發現，HCQ能夠有效降低狼瘡腎炎患者的腎損害的發生，提高腎臟存活率，降低終末期腎病、心血管死亡及全因死亡的風險[14，15]。但HCQ在IgAN等自身免疫背景的腎小球腎炎中是否均有類似的腎臟保護作用，目前仍需要進一步的探究。近年來小樣本的回顧性研究及隨機對照試驗發現，HCQ對IgA腎病有抗尿蛋白的作用，相比于激素，安全性更佳，目前受到腎科臨床醫師的廣泛關注[5，9，16，17]。

本研究是一項回顧性病例對照研究，樣本量小，隨訪時間短。一方面，是由于當下新冠肺炎在世界范圍的流行，IgAN的門診患者往往每2～3個月就診一次，蛋白尿定量資料獲取較為困難。另一方面，可能是我們采用了較為嚴格的納入要求，每個入組患者要求必須同時有腎活檢時、入組時和入組第6個月的尿蛋白定量資料。另外，本研究觀察到，有21.4%使用HCQ的患者會出現血肌酐的輕度升高，但肌酐的增長均未超過入組時的30%，這可能與HCQ會干擾腎小管對肌酐的排泌有關。因此，目前仍需要進行多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證HCQ對IgAN患者抗殘余蛋白尿的作用及其安全性，為臨床治療IgAN提供更多的證據與幫助。