沙利度胺聯(lián)合放療治療老年晚期胃癌患者臨床療效及安全性分析

周金和，葉志青

(武漢市第六醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430015)

胃癌是臨床中常見的消化道惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、轉(zhuǎn)移率高、死亡率高等特點(diǎn)。由于早期胃癌缺乏特異性征象，檢出率較低，所以70%以上患者被確診時(shí)已發(fā)展至晚期，甚至失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)[1]。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)治療的晚期胃癌患者，一般實(shí)施聯(lián)合化療以延長(zhǎng)患者生命，但療效有限[2]。沙利度胺是一種抗血管生成藥物，可通過抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，此外，沙利度胺還能增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力，抑制腫瘤惡化[3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能增強(qiáng)結(jié)腸癌放療療效，安全性較高。本研究探討沙利度胺聯(lián)合放療方案治療晚期胃癌的臨床療效及安全性，為晚期胃癌治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年7月至2018年7月我院收治的89例老年晚期胃癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實(shí)為晚期胃癌；②年齡≥60歲；③無法進(jìn)行手術(shù)治療；④無放療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等器官功能障礙；②具有血栓病史；③預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；④隨訪資料不完整。根據(jù)患者自愿原則分為觀察組(n=47)和對(duì)照組(n=42)。觀察組男29例，女18例，年齡60～75歲[(67.27±4.28)歲]，腺癌32例，印戒細(xì)胞癌7例，鱗腺癌6例，未分化癌2例，受累器官：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移3例。對(duì)照組男25例，女17例，年齡60～77歲[(67.76±4.61)歲]，腺癌31例，印戒細(xì)胞癌6例，鱗腺癌4例，未分化癌1例，受累器官：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移3例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法對(duì)照組均采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療，患者仰臥，雙手抱頭，采用螺旋CT連續(xù)掃描定位，層厚5 mm。根據(jù)入院時(shí)胃鏡檢查結(jié)果、腹部CT檢查結(jié)果，將腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)及淋巴引流區(qū)勾畫出來，6 MV X射線照射，照射劑量2.0 Gy/次，分25次完成，每周5次，共5周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)服用沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32026129)治療。首周服用劑量為100 mg/d，第2周至放療結(jié)束，服用劑量為200 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效判定：采用實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[5]評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，并維持4周以上不出現(xiàn)新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，并維持4周以上不出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小50%以上或增大25%以內(nèi)；病變進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大25%以上，或有新病灶出現(xiàn)。治療有效率=(CR+PR)%，疾病控制率=(CR+PR+SD)%。②血管生成相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采集患者空腹靜脈血2～3 ml，3000 rpm離心10 min后，吸取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)水平，VEGF酶聯(lián)免疫吸測(cè)定試劑盒購(gòu)自上海博湖生物科技有限公司，NRP-1酶聯(lián)免疫吸測(cè)定試劑盒購(gòu)自北京綠源伯德生物科技有限公司。③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：治療前后采用卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，滿分100分，分?jǐn)?shù)越高代表患者生活質(zhì)量越高。④不良反應(yīng)：包括乏力、嗜睡、惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少及肝功能異常等。不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)[6]評(píng)價(jià)。治療后進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組總生存期和無進(jìn)展生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan Merier分析，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組疾病治療有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組(χ2分別為4.796，6.053，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組VEGF及NRP-1水平比較兩組治療前VEGF、NRP-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組VEGF、NRP-1水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組VEGF及NRP-1水平比較 (μg/L)

2.3 兩組生活質(zhì)量比較治療前兩組KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分比較 (分)

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較兩組不良發(fā)應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

2.5 兩組隨訪情況比較中位總生存時(shí)間觀察組為11個(gè)月，對(duì)照組為7個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。中位無進(jìn)展生存時(shí)間觀察組為8個(gè)月，對(duì)照組為5個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

圖1 兩組總生存期Kaplan Merier生存曲線分析

圖2 兩組無進(jìn)展生存期Kaplan Merier生存曲線分析

3 討論

胃癌是世界第四大常見癌癥，是第二大癌癥死亡原因[7]。發(fā)展中國(guó)家胃癌新發(fā)病例占所有胃癌新發(fā)病例的70%以上。中國(guó)胃癌發(fā)病例數(shù)占全球胃癌發(fā)病的42.6%，死亡例數(shù)占全球胃癌死亡例數(shù)的45.0%，是胃癌高發(fā)國(guó)家[8]。近些年，盡管我國(guó)胃癌發(fā)病率、死亡率有下降趨勢(shì)，但由于我國(guó)人口基數(shù)龐大，且老齡化嚴(yán)重，胃癌造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然很大。來院檢查確診的胃癌患者以晚期為主，無法采取手術(shù)治療，只能通過中醫(yī)藥、放化療來延長(zhǎng)患者生命。

胃部具有特殊的病理學(xué)特點(diǎn)及解剖結(jié)構(gòu)，所以對(duì)放療敏感性有限。照射量較低無法將癌細(xì)胞殺滅，而照射量過高時(shí)，癌細(xì)胞雖能被殺滅，但周圍正常組織也會(huì)受到損傷[9]。隨著放療技術(shù)不斷發(fā)展，不同病理類型的胃癌采用放療均取得較好療效，如李敬霞等[10]研究顯示，老年局部晚期胃癌患者采用替吉奧聯(lián)合放療治療臨床療效明顯優(yōu)于單純的替吉奧治療，不良反應(yīng)也在可控范圍內(nèi)，認(rèn)為放療在晚期胃癌中的作用不可替代。

沙利度胺為谷氨酸衍生物，有研究顯示，沙利度胺能抑制腫瘤新生血管生成，進(jìn)而影響腫瘤生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)概率，并且對(duì)患者睡眠、食欲及生活質(zhì)量具有改善作用[11]。本研究沙利度胺聯(lián)合放療治療老年晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，觀察組臨床治療有效率及疾病控制率均明顯高于對(duì)照組，治療后生活質(zhì)量高于對(duì)照組，治療后1年內(nèi)總生存期、無進(jìn)展生存期均優(yōu)于對(duì)照組，提示沙利度胺聯(lián)合放療能提高治療療效，改善生活質(zhì)量及預(yù)后，與預(yù)期結(jié)果一致。

VEGF又被稱為血管通透因子(VPF)，具有高度的特異性，其功能是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變性、增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖、誘導(dǎo)血管形成[12]。NRP-1是一種功能性受體，在多種癌細(xì)胞中均有表達(dá)，通常情況下，NRP-1的高表達(dá)可引起腫瘤血管的生成及腫瘤的發(fā)生。NRP-1主要通過與VEGF及其他促血管生成因子相互作用發(fā)揮其功能[13]。除此之外，NRP-1還與腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲、分級(jí)分期具有一定的關(guān)聯(lián)。腫瘤新生血管生成是腫瘤惡化的基礎(chǔ)，腫瘤組織分泌VEGF后，轉(zhuǎn)化為VEGF165活性形式，通過與相應(yīng)受體結(jié)合加速腫瘤增殖。NRP-1是VEGF的共受體，VEGF與VEGF-2的結(jié)合由NRP-1調(diào)控。NRP-1在胃癌組織中呈高表達(dá)，起到加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞趨化，誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用[14，15]。與之相反，NRP-1在與Sema家族成員結(jié)合時(shí)起抑制腫瘤血管生成及抑制腫瘤增殖的作用。沙利度胺具有抑制腫瘤血管生成的作用，而VEGF及NRP-1在胃癌組織中則可促進(jìn)腫瘤血管生成。本研究結(jié)果顯示，沙利度胺聯(lián)合放療治療的胃癌患者相較于對(duì)照組，血清VEGF及NRP-1水平顯著更低，與上述理論一致，同時(shí)也說明沙利度胺聯(lián)合放療的治療方法可降低VEGF及NRP-1的血清表達(dá)水平。造成該結(jié)果的機(jī)制可能是沙利度胺通過降低VEGF的血清表達(dá)水平，減少了NRP-1與VEGF的結(jié)合，導(dǎo)致NRP-1與Sema家族結(jié)合增加，使腫瘤血管生成及腫瘤增殖受到抑制，引發(fā)腫瘤包凋亡。而腫瘤癥狀的減輕及腫瘤組織的減少又降低了VEGF及NRP-1的表達(dá)水平。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合放療治療老年晚期胃癌患者抑制腫瘤生長(zhǎng)，臨床療效較好，患者生活質(zhì)量更高，生存期更長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得在臨床治療中推廣。