替羅非班對急性缺血性腦卒中血管內治療患者神經功能及術后出血轉化的影響

謝 艷，周海英，楊 惠，徐麗娟，馮 婷

(1.成都醫學院第一附屬醫院，四川 成都 610500；2.四川省廣安市人民醫院神經內科，四川 廣安 638000)

急性缺血性腦卒中(AIS)是我國居民致殘和致死的重要病因，患者主要通過動靜脈溶栓及血管介入治療進行救治，但血管內治療均會對血管內皮造成機械損傷，加之患者可能存在開通不完全或留置支架，從而易造成血管再閉塞，導致治療失敗[1，2]。針對再閉塞問題，臨床日益重視AIS患者血管內治療過程中的抗血小板治療，但應用阿司匹林、氯吡格雷等傳統抗血小板藥物進行抗血小板時會增加患者溶栓后24 h的出血轉化風險，而新型血小板表面糖蛋白GⅡb/Ⅲa拮抗劑替羅非班能夠抑制血小板聚集，干擾血栓的形成并阻礙已形成血栓的生長于擴散，發揮抗血栓作用[3]，目前已在心臟疾病中得到廣泛應用[4]，但其在AIS患者血管內治療中的安全性仍存在爭議[5，6]。本研究回顧性分析AIS患者資料，分析替羅非班在AIS血管治療中的療效和安全性，供臨床參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年12月我院收治的120例AIS患者，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]診斷標準，經影像學檢查確診；②首次發病，發病后12 h內入院；③CT排除顱內出血、蛛網膜下腔出血或其他明顯占位性病變；④無嚴重并發癥；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并癌癥等其他重疾；②重要器官功能衰竭；③失訪患者。根據治療方案差異分為對照組58例和觀察組62例。對照組男32例，女26例；年齡51～76歲[(61.72±9.83)歲]；發病至治療時間2～8 h[(5.28±2.03)h]；合并疾病：高血壓24例，糖尿病12例，高脂血癥18例；收縮壓132～180 mmHg[(149.96±23.72)mmHg]；舒張壓60～95 mmHg[(81.94±18.76)mmHg]，血小板計數150～260×109/L[(192.74±64.51)×109/L]；吸煙19例。觀察組男38例，女24例；年齡50～76歲[(60.96±8.71)歲]；發病至治療時間2～8 h[(5.49±1.94)h]；合并疾病：高血壓28例，糖尿病16例，高脂血癥20例；收縮壓130～178 mmHg[(151.46±22.57)mmHg]；舒張壓60～98 mmHg[(79.42±16.32)mmHg]，血小板計數156～265×109/L[(198.46±58.24)×109/L]；吸煙23例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法120例患者均符合靜脈溶栓橋接血管內治療入選標準，參照我國《急性缺血性腦卒中早期血管內介入治療流程與規范專家共識》[8]給予靜脈溶栓橋接血管內治療，阿替普酶靜脈溶栓治療一次用量0.9 mg/kg，10%劑量于1 min內經靜脈推注完畢，剩余90%劑量在1 h內持續經靜脈滴注。隨后根據主治醫師對責任血管的判斷于手術操作技術的把控決定是否應用替羅非班，對照組經判斷均不應用替羅非班，觀察組經判斷均應用標準劑量替羅非班：起始3 min內靜脈推注10 μg/kg，隨后24 h以0.15 μg/(kg·min)滴注。所有患者經CT檢查若無出血則根據術前抗血小板藥物史情況進行抗血小板聚集治療，無抗血小板藥物史給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg口服，有阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg史則口服阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg。治療期間觀察血糖、肝腎功能及血脂等變化情況，同時監測凝血功能，若有異常積極給予對癥處理，定期進行神經功能評估，并行頭顱CT檢查。

1.3 觀察指標①神經功能缺損情況：采用美國國立衛生研究院卒中量表[9](NIHSS)評估兩組患者治療前及治療后24 h、7 d、14 d的神經功能缺損程度，分數越高神經功能缺損越嚴重；②血小板功能及炎癥指標：治療前及治療后14 d均采集患者血液標本5 ml，離心處理后，采用血小板分析儀檢測血小板黏附率、血小板聚集率，采用酶聯免疫吸附法檢測檢測P-選擇素、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)水平；③預后和日常生活能力：治療前及治療后90 d，采用改良Rankin量表(mRS)評估患者預后，mRS評分越低預后越好；采用Barthel指數[10]評估患者日常生活活動能力，分數越高生活活動能力越強；④不良事件：統計患者治療90 d出現的不良事件，主要包括再閉塞、術后缺血轉化、死亡。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計量資料組內兩時間點比較采用配對t檢驗，多時間點比較采用重復測量數據的方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組神經功能缺損情況比較治療14 d內，兩組NIHSS評分均降低，且觀察組治療24 h、7 d、14 d的NIHSS評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NIHSS評分比較 (分)

2.2 兩組血小板功能及炎癥指標比較治療14 d后，兩組血小板聚集率、血小板黏附率、P-選擇素、hs-CRP、IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血小板功能及炎癥指標比較

2.3 兩組預后及日常生活活動能力比較治療90 d后，兩組mRS評分降低，Barthel指數評分提高，且觀察組mRS評分低于對照組，Barthel指數評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組預后及日常生活活動能力比較 (分)

2.4 兩組不良事件發生情況比較治療后90 d內，觀察組血管再閉塞率低于對照組(P<0.05)，兩組癥狀性顱內出血轉化、非癥狀性顱內出血轉化、其他部位出血及死亡發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良事件發生情況比較 [n(%)]

3 討論

AIS患者血管內治療后14%～34%的患者可在短時間內發生血管再閉塞，早期血管再閉塞是造成AIS殘疾率、死亡率增加的主要原因[11]。血管再閉塞的發生與血管內治療造成血管內皮機械損傷、阿替普酶早期激活人體纖溶系統后必然會導致凝血功能的亢進、血管狹窄部位溶栓后仍存在等因素有關，血管內治療的同時給予抗血小板治療維持溶栓效果是目前減少AIS血管再閉塞的重要方法[12]。但目前報道顯示，使用阿司匹林等藥物進行抗血小板治療在降低血管再閉塞風險的同時增加了患者術后出血轉化的發生風險，出血轉化是發生在AIS后梗死區內繼發性出血，可導致患者病情惡化、預后差。因此，臨床仍需考慮尋找更為安全的抗血小板藥物用于減少AIS血管內治療的血管再閉塞[13]。

替羅非班是第三代抗血小板聚集藥物，屬于血小板糖蛋白GⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，對血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具有高度親和力，可阻止其與纖維蛋白原的結合，從而阻斷血小板的交聯以及聚集，發揮抗血小板活化作用，且替羅非班抗血小板聚集效果呈劑量依賴性；此外，替羅非班半衰期較短，撤藥后血小板功能約在4 h即可恢復，藥物經腎臟從尿液、糞便排出，能夠安全、有效地抑制血小板聚集，控制血栓形成并溶解新鮮血栓[14]。還有研究指出其可通過減輕機體炎癥反應從而有助于血液循環的恢復，減少再灌注損傷，從而促進神經功能恢復[15]。目前替羅非班廣泛應用于心臟疾病的抗血小板治療中，療效確切，用藥安全，但在AIS血管內治療中的應用尚未普及，其作為抗血小板聚集藥物，與傳統的阿司匹林等藥物是否一樣會增加AIS患者出血轉化風險仍存在爭議，需要更多臨床研究驗證。本研究結果顯示，觀察組NIHSS評分、血小板功能指標及炎癥指標、mRS評分、Barthel指數評分改善均優于對照組，說明替羅非班在AIS血管內治療中有助于促進患者神經功能的恢復，提高溶栓效果，減輕機體炎癥，從而有助于改善患者預后和日常生活能力。替羅非班能夠提高溶栓效果與其本身具有的抗血小板聚集功效有關，而抗血小板聚集后有助于增加腦血流量，減輕腦組織缺血缺氧程度，在一定程度上能夠避免過度神經元細胞裂解和腦血管進一步病變誘導的炎癥因子的富集，減輕炎癥反應，而良好的抗凝血和抗炎作用有助于神經功能的恢復。此外，本研究還比較了兩組不良事件發生，其中，觀察組再閉塞率低于對照組，而出血轉化情況則與對照組并無明顯差異，提示AIS血管內治療時應用替羅非班能夠提高溶栓效果從而降低血管再閉塞風險，但并未增加術后出血轉化風險。

綜上所述，替羅非班在AIS血管內治療中有助于提高溶栓效果，促進患者神經功能恢復、減輕機體炎癥，且并未增加術后出血轉化風險。但值得注意的是，目前替羅非班在AIS血管內治療中暫時無相關指南或專家共識提供詳細的用藥劑量指導，普遍應用劑量為起始3 min內靜脈推注10 μg/kg、隨后24 h以0.15 μg/(kg·min)速率滴注的標準劑量，臨床實際應用過程中仍需考慮患者病情選擇適宜的用藥時機和用藥劑量。