血清腫瘤壞死因子α水平與2型糖尿病腎病的相關性及應用價值分析

孫 艷，代丹嬌，陳智偉，張華清，王雙雙

(南方科技大學醫院內分泌科，廣東 深圳 518055)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由環境與遺傳等多種病因共同作用引起的以糖代謝紊亂為特征的代謝性疾病。糖尿病腎病是DM最常見的慢性微血管并發癥，嚴重影響患者的生活質量。據流行病學調查顯示，糖尿病腎病約占糖尿病患者的40%，已成為我國乃至全世界慢性腎病的主要原因[1]。糖尿病腎病的發生與多種因素有關，包括氧化應激、血流動力學改變和炎癥過程，其中炎癥和細胞損傷可加劇糖尿病腎病的發展[2]。細胞因子是免疫系統中的重要介體，細胞因子的表達失調可以在很大程度上調節疾病的易感性。腫瘤壞死因子(TNF-α)是一種主要由單核細胞/巨噬細胞產生且與全身性炎癥相關的細胞信號蛋白，在急性期反應中發揮著重要的作用[3]。研究顯示，TNF- α基因的啟動子區域識別出多種苷酸多態性，具有引起調節位點內部結構改變的能力，該結構改變可能干擾TNF- α的生物學功能，從而參與T2DM、糖尿病腎病等多種疾病發生發展[4]。本研究探討TNF-α水平與2型糖尿病腎病血清生化指標及尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)等指標的相關性，并分析血清TNF-α在糖尿病腎病評估中的臨床應用價值，為糖尿病腎病的診斷及治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018年5月至2020年5月于我院診治的2型糖尿病患者200例，納入標準：符合DM診斷參考WHO(1999)標準，糖尿病腎病診斷參考糖尿病腎病防治專家共識(2014)；年齡18～80歲。排除標準：①近3個月有低血糖昏迷或糖尿病性酮癥酸中毒史；②尿路感染或其他腎病；③伴有高血壓、心力衰竭、類風濕性關節炎等炎性疾病；④妊娠、腫瘤或其他內分泌疾病；⑤因各種因素無法配合完成本研究的患者。其中未合并糖尿病腎病者100例為DM組，其中男52例，女48例，年齡(54.13±7.05)歲；合并糖尿病腎病患者100例為糖尿病腎病組，其中男56例，女44例，年齡(56.28±3.05)歲。收集同期50例健康人為對照組，其中男27例，女23例，年齡(53.02±4.56)歲。三組性別、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法患者入院后抽取晨起肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，提取血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清TNF-α表達水平及血清檢測空腹血糖(FBG)、血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及ACR等指標。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，三組比較采用方差分析。組間比較采用 LSD-t檢驗；計數資料采用百分比(%)表示，組間比較采用χ2分析。相關性分析采用Spearman檢驗，ROC曲線預測TNF-α的診斷效能及最佳截斷值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較DM、糖尿病腎病組患者的BMI、FBS、餐后2小時血糖(2 hPBG)、BUN、SCr、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、TNF-α等指標與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且糖尿病腎病組病程、ACR、BUN值均高于DM組(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料的比較

2.2 糖尿病腎病的危險因素分析Logstic回歸分析顯示，病程、BUN、Cr、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、TNF-α為糖尿病腎病的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 糖尿病腎病危險因素的多元Logistic回歸分析

2.3 糖尿病腎病患者血清TNF-α水平與不同參數的相關性相關分析表明，糖尿病腎病患者血清FBS、Cr、TC、LDL-C、HbA1c、ACR與血清TNF-α水平呈正相關(r=0.362、0.830、0.675、0.661、0.517、0.360，P<0.05)，而BMI、2 hPBG、BUN、TG、HDL-C與TNF-α水平無明顯相關性(P>0.05)。

2.4 TNF-α在診斷DM、糖尿病腎病中的ROC曲線分析ROC曲線顯示，血清TNF-α診斷DM的 AUC值為0.875，在截斷值為61.215 ng/L時具有最高診斷效能，其靈敏度、特異度分別為73.30%、96.00%；血清TNF-α在診斷糖尿病腎病時AUC值為0.966，在截斷值為105.225 ng/L時具有最高診斷效能，其靈敏度、特異度分別為79.20%、100%；血清TNF-α在鑒別DM與糖尿病腎病時AUC值=0.835，在截斷值為186.27 ng/L時具有最高診斷效能，其靈敏度、特異度分別為63.40%、93.10%，見圖1。

圖1 TNF-α診斷DM、糖尿病腎病中的ROC曲線 a：DM；b：糖尿病腎病；c：鑒別DM與糖尿病腎病組

3 討論

糖尿病腎病是最常見的糖尿病并發癥之一，據流行病學調查顯示，20%～40%的T2DM患者可進展為糖尿病腎病，同時糖尿病腎病可能導致終末期腎臟疾病的發生，從而誘發糖尿病患者的高死亡率[5]。研究顯示，白細胞介素(IL)-1、IL-6和TNF- α等促炎細胞因子的高表達引起的炎癥是T2DM的重要特征，提示TNF- α可能參與了T2DM和糖尿病腎病的發病過程，尤其是TNF- α對腎小球的毒性作用及介導炎癥的發生可加重糖尿病腎病的進展[6]。

本研究顯示，DM與糖尿病腎病患者的BMI均顯著高于對照組，而DM和糖尿病腎病患者之間無顯著差異，這些結果與Doghish等[7]報道結果相一致。肥胖癥和DM都有共同的起始事件，這些事件會觸發細胞內信號傳導的異常，從而引發生長因子和細胞因子的表達異常，直接或間接地導致腎臟疾病的發生。在本研究中糖尿病患者的FBG、2 hPBG和HbA1c顯著高于健康人群，同時糖尿病腎病組患者FBG、2 hPBG明顯高于DM組，該結論與Alnaggar等[8]研究的糖尿病腎病患者的FBS、2 hPBG明顯高于DM結論一致。糖尿病腎病患者的發病時間明顯長于單純糖尿病，長期暴露于高血糖狀態會直接或影響血液動力學改變而損害腎臟結構，同時抑制腎小管腎反饋，擴張入球小動脈而誘導腎小球超濾，導致腎細胞和腎單位破壞，因此積極控制血糖水平對預防糖尿病腎病的發生具有重要的意義。

高血糖癥造成多種代謝途徑失調是糖尿病腎病相關腎臟病理學改變的重要引發因素。據報道，高血糖會加劇線粒體活性氧的產生，氧化應激加劇導致糖尿病腎病的損傷，從而導致細胞凋亡性死亡[9]，單核細胞、巨噬細胞產生的TNF- α在糖尿病腎病發病的氧化應激過程中起著至關重要的作用。本研究結果顯示，DM、糖尿病腎病患者的血清TNF- α水平均顯著高于健康人群，同時糖尿病腎病患者高于單純DM患者，糖尿病腎病組中TNF- α水平與FBG、Cr、TC、LDL-C、HbA1c和ACR呈顯著正相關。相關報道顯示T2DM患者血清TNF-α水平可高于正常人3～4倍，并且在糖尿病性微量蛋白尿患者中更高[10]。TNF- α在介導炎癥過程中起關鍵作用，對上皮細胞、腎小球膜細胞和腎小球細胞具有細胞毒性，可造成腎小球、腎小管間質損害從而直接導致腎臟損傷[11]。基于上述觀點，結果支持了TNF- α在高血糖介導的腎小球損傷中的細胞毒性作用，進而導致進行性白蛋白尿，以及Cr、ACR的變化，因此積極檢測T2DM患者血清TNF- α的變化可作為糖尿病腎病損傷程度的反映，并對預防及治療糖尿病腎病具有一定的潛在價值。

TNF-α參與了糖尿病及糖尿病腎病的發生發展，本研究利用血清TNF-α在診斷DM的靈敏度、特異度分別為73.30%、96.00%；TNF-α診斷糖尿病腎病靈敏度、特異度分別為79.20%、100%，謝穎翀等[12]研究也證實TNF-α在診斷糖尿病腎病發生中的應用價值，與本研究結論一致。同時，本研究顯示利用血清TNF-α可對DM與糖尿病腎病的鑒別具有較好的應用價值，在TNF-α截斷值為186.27 ng/L時具有最高鑒別效能，靈敏度、特異度分別為63.40%、93.10%。

綜上所述，血清TNF- α水平與糖尿病腎病的嚴重程度具有一定的相關性，利用血清TNF-α在診斷DM、糖尿病腎病及鑒別DM與糖尿病腎病中均具有較好的應用效能。積極檢測血清TNF-α對糖尿病患者進行評估，有助于早期發現糖尿病腎病并進行干預治療，對延緩患者病情進展具有重要的臨床應用價值。