血漿致動脈硬化指數對頸動脈支架內再狹窄的預測價值

郭 蕾，王建紅，楊 樹，王多姿，陳鑫瑤，郭富強，

(1.西南醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

頸動脈支架置入術 (carotid artery stenting，CAS)具有微創、經濟、避免全麻等優點，作為一種治療頸動脈狹窄、二級預防缺血性腦卒中發生的方法，現已普遍用于臨床[1]。然而，在CAS術后規律服用抗血小板藥物的條件下，頸動脈支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發生率仍占3%～30%，這不僅嚴重影響患者預后，也會增加患者腦卒中或二次手術的風險，削弱了CAS治療優勢[2]。研究認為ISR的發生與人體內脂代謝紊亂及炎癥生物反應相關，年齡、糖尿病、血脂異常等因素可加速ISR發生[3]，因此，早期識別ISR高風險患者對于改善CAS的長期預后具有重要意義。血漿動脈粥樣硬化指數(atherogenic index of plasma，AIP)[4]是血漿甘油三酯(TG)水平與高密度脂蛋白水平(HDL)比值的對數轉換，間接表示低密度脂蛋白 (LDL) 直徑，越來越多證據表明AIP是冠心病及動脈粥樣硬化的新型標志物，但AIP在評估頸動脈ISR方面尚未見報道。本研究旨在探討AIP與頸動脈支架內再狹窄的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年 3月至 2019年12月在四川省人民醫院行CAS治療的頸動脈狹窄患者，納入標準：①年齡超過18歲的成年人。②根據NASCET原則(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)標準確診為頸動脈狹窄且符合CAS治療指南[5]：無癥狀性頸動脈狹窄大于70%；癥狀性頸動脈狹窄：6個月內發生短暫性腦缺血發作或同側缺血性腦卒中的中重度(50%～99%)頸動脈狹窄。③患者及其親屬理解并簽署CAS知情同意書。排除標準：①頸動脈內存在嚴重長段鈣化病灶；②存在不能處理的巨大動脈瘤；③1年內出現自發性的顱內出血或者1月內發生大面積腦梗死；④合并嚴重癡呆患者；⑤造影劑過敏；⑥存在嚴重心、肝、肺、腎不全。該研究通過了四川省人民醫院倫理委員會的批準[倫理(研)2020年第412號]。

1.2 方法回顧性分析所有患者性別、年齡、是否為癥狀性頸動脈狹窄、既往高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、外周動脈疾病史、吸煙、飲酒史；實驗室數據包括白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、AIP及術后6個月復查的DSA結果。ISR定義為支架內發生等于或大于50%的狹窄。AIP=log(TG/HDL-C)[6]。

1.3 統計學方法采用 SPSS 22.0 統計學軟件處理數據。計量資料符合正態分布采用均數±標準差表示，偏態分布采用四分位間距表示，組間計量資料比較滿足方差齊性者采用t檢驗，不滿足方差齊性者采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料采用頻數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或 Fisher 精確檢驗。采用多元Logistic回歸分析頸動脈ISR的獨立危險因素，采用ROC曲線分析AIP對ISR的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較本研究共納入患者266例，男216例，女50例，年齡(69.2 ± 9.6)歲，ISR組35例(13%)，非ISR組231例(87%)。ISR組癥狀性頸動脈狹窄及糖尿病患者占比明顯高于非ISR組(P<0.05)，兩組年齡、性別、高血壓病、高脂血癥、心房顫動、吸煙、飲酒史、WBC、Hb、PLT、HbA1c、Hcy等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組AIP及血脂水平比較ISR組LDL及AIP 水平高于非再狹窄組(P<0.05)；兩組TC、TG、HDL比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組AIP及血脂水平比較

2.3 頸動脈ISR危險因素分析糖尿病、癥狀性頸動脈狹窄、LDL、AIP是頸動脈ISR的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2.4 AIP對于頸動脈ISR發生的預測價值ROC曲線分析見圖1，AIP曲線下面積為66.7%(95%CI：0.602～0.732)，當AIP 為 0.13 時對頸動脈ISR預測價值最高，敏感性為81.0%，特異性為44.2%。

圖1 AIP對頸動脈ISR預測價值的ROC 曲線

3 討論

頸動脈ISR是由于CAS術后血管內皮繼發性損傷后平滑肌細胞遷移和增殖、刺激炎癥介質釋放，促使血管新生內膜的形成，從而最終致使ISR發生，而脂代謝紊亂在其中扮演著重要角色[7]。血漿總膽固醇分為LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)和HDL三類，其中，小而致密的LDL(sdLDL)作為脂質變量，比LDL、VLDL及HDL更適用于評估動脈粥樣硬化疾病風險及頸動脈內膜中層厚度[8]。傳統評估脂蛋白粒徑分布需要采用梯度凝膠電泳法，該方法不僅對實驗室要求高、耗時長且不易普及。為簡化脂蛋白粒徑的評估方法，2000年Dobiasova等首次發現了一種利用TG與HDL-C比值的對數變換來確定脂蛋白顆粒大小的新參數，可準確地估計sdLDL粒徑，該參數被稱為AIP，后來其他研究者也證實了AIP在評估動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病方面的良好靈敏性與特異性，為臨床工作的開展帶來了便利[9，10]。

目前尚未發現有關AIP與頸動脈ISR方面的研究。Fernández-Macías 等[6]通過研究AIP與血清炎癥標志物FABP4及ADMA濃度之間存在較強的正相關關系已證明AIP可作為潛在的生物標志物早期診斷冠心病事件，Garg 等[11]通過回顧性分析276缺血性腦卒中患者發現，AIP是唯一與癥狀性頸動脈狹窄獨立相關的脂質參數，其研究者中癥狀性頸動脈狹窄導致缺血性腦卒中占31例，而非頸動脈狹窄導致缺血性腦卒中236例。本研究結果發現，ISR組LDL及AIP高于非ISR組，這提示ISR人群存在脂代謝紊亂；通過多元Logistic回歸分析發現AIP是ISR的獨立危險因素，且隨著API值的升高，ISR發生率會增加。基于現有文獻資料，AIP值增高患者頸動脈ISR風險增加可能存在以下兩方面的病理生理機制：一方面，AIP主要用于估算sdLDL粒徑，AIP值越高，代表sdLDL粒徑越小。sdLDL對LDL受體具有低親和力，因而它具有血流清除速度慢、易發生氧化修飾、易滲透內皮屏障、易被巨噬細胞清道夫受體攝取等特點。這些特性都能增加平滑肌細胞遷移和增殖，從而促進新生內膜的形成和ISR的發生[12]。另一方面，巨噬細胞分為M1型及M2型，M1型巨噬細胞具有凋亡特征，而M2型巨噬細胞的細胞膜上由于存在一種參與囊泡轉運的跨膜糖蛋白-甘露糖受體C型1(MRC1)，這決定了M2型巨噬細胞具有較高的吞噬能力。sdLDL可增加M2型巨噬細胞的表達，可促進巨噬細胞吞噬脂蛋白，導致泡沫細胞形成，加之M2型巨噬細胞在sdLDL的作用下可誘發促炎因子組胺的表達，促進IL13、IL10、IL6和IL4等炎癥介質的釋放，導致血管通透性增加。因此，M2型巨噬細胞的高吞噬能力及促炎反應共同作用，可進一步擴大炎癥級聯反應，最終導致頸動脈新生內膜的形成、頸動脈ISR的發生[13]。

研究的納入標準、檢測手段及隨訪時間的不同可能導致頸動脈ISR發生率有一個較大的波動。以本研究納排標準、DSA診斷標準及隨訪半年為條件，結果發現ISR發生率達13%，這一點基本符合既往研究結果范圍(ISR發生率占3%～30%)[2]。目前已有許多研究從人群基線特征、既往病史、支架特點、術后用藥等多方面研究頸動脈ISR的危險因素，但結果也不盡相同[3]。本研究結果發現，糖尿病、癥狀性頸動脈狹窄及LDL也是頸動脈ISR的獨立危險因素，這與CREST研究關于頸動脈ISR危險因素的結果保持一致[14]。但是CREST研究還發現，經頸動脈支架術治療后的患者，女性發生支架內再狹窄的風險增高，本研究未觀察到這一結果，這可能與本研究對象中女性患者所占比例較低有關，未來需要納入更多性別比相對平衡的研究來證實這一點。

既往研究認為，冠心病風險隨著AIP取值范圍從負值到正值的增加而增加，AIP在-0.3～0.1為低風險，0.1～0.24為中等風險，>0.24為高風險[6]。本研究為進一步探討AIP對于頸動脈ISR的預測價值，對AIP進行了ROC曲線分析，結果發現：不同于冠心病風險評估標準，AIP對頸動脈ISR預測最佳臨界值為0.13，其敏感性為81.0%，特異性44.2%。這提示AIP在臨床上有一定預測CAS患者遠期發現ISR的潛在價值，可作為臨床評估頸動脈ISR的潛在生物標志物。

綜上所述，AIP作為測量sdLDL粒徑的間接指標，是頸動脈ISR的獨立危險因素，對于預測頸動脈ISR有一定價值，有助于臨床醫生識別ISR高危人群，對CAS患者的預后分層及管理，實現CAS治療獲益最大化。但本研究也存在不足之處：本研究樣本量較小且兩組之間樣本量有一定差距，但本研究數據真實、客觀且符合方差齊性，符合現實世界環境的流行病學統計；另外，本研究屬于回顧性研究，未能探討AIP動態變化與頸動脈ISR的相關性，AIP指導臨床決策的最優截止值還需未來更多的研究證實。