列線圖預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者的預后

李繼波，代金龍，杜向陽，呂 楠

(1.安徽省六安市中醫院神經外科，安徽 六安 237001；2.海軍軍醫大學第一附屬醫院神經外科，上海 200433)

顱內動脈瘤(intracranial aneurysm，IA)破裂是蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)最主要的病因，前循環動脈瘤是最常見的IA，約占80%[1，2]。研究表明，對于破裂出血的IA患者應積極手術治療，經翼點入路顯微手術較血管內介入手術治療前循環動脈瘤術野更直觀，技術操作成熟，可術中清除血腫，術后復發率低。但由于不同患者個體情況及基礎狀態的不同，即使采用同一術式患者的預后情況也不盡相同，因此若能術前預測患者的預后，盡早實施個性化治療措施對臨床治療具有重要意義[3，4]。相關資料顯示，患者的預后與年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分等多項因素有關[5，6]。這些因素對經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后的影響目前已經闡明，但鮮有可執行的針對個體的預測方法。本研究基于我院收治的前循環動脈瘤破裂患者的臨床數據進行分析，篩選影響預后的因素并建立列線圖預測模型，旨在為個體化治療提供依據，改善其臨床預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年2月至2020年2月六安市中醫院神經外科收治的71例前循環動脈瘤破裂的患者，所有患者均接受經翼點入路夾閉術治療。納入標準：①發病至入院時間≤7d；②病歷數據、影像學資料及隨訪資料記錄完整。排除標準：①聯合其他手術方式治療的患者；②合并肝、腎等重要臟器功能不全者；③合并嚴重凝血功能障礙者；④合并惡性腫瘤者。完整記錄納入研究患者的臨床資料。71例患者中男21例，女50例，年齡為36～87歲[(61.61±12.33)歲]，臨床多以突發劇烈頭痛和不同程度意識障礙為常見表現。術前Hunt-Hess分級Ⅰ級26例，Ⅱ級25例，Ⅲ級12例，Ⅳ級7例，V級1例[7]。改良Fisher評分1分28例，2分25例，3分12例，4分6例[7]。患者或家屬均知情同意，本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 影像學檢查CTA檢查：采用美國GE Light Speed VCT 64排螺旋CT掃描儀，DSA檢查：采用西門子DSA造影機，均使用碘海醇作為對比劑。術前經頭顱CT檢查診斷為SAH，并經CT血管造影術(CTA)或數字減影血管造影術(DSA)檢查診斷為前循環動脈瘤破裂。由2名經驗豐富的醫師對影像學檢查圖像進行判讀，測量并記錄動脈瘤位置、數目、瘤徑及瘤頸(寬頸：頸≥4 mm或體/頸比﹤2，余為窄頸)。71例患者中單發性動脈瘤67例，包括前交通動脈瘤21例、后交通動脈瘤19例、大腦中動脈瘤14例、大腦前動脈瘤10例、眼動脈瘤3例。多發性動脈瘤4例，包括前交通動脈瘤+大腦中動脈M1段動脈瘤1例，前交通動脈瘤+大腦前動脈瘤1例，前交通動脈瘤+后交通動脈瘤1例，雙側后交通動脈瘤1例。

1.3 實驗室檢查所有患者術前均抽取靜脈血，運用全自動生化分析儀(美國，Beckman公司)測定血糖(GLU)，血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)]，血常規[白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數及淋巴細胞計數]，肝功[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)]，腎功[尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)]，全自動多功能酶標儀(美國 Thermo 公司)酶聯免疫吸附ELISA法測定白介素-6(Interleukin-6，IL-6)。計算中性粒細胞與淋巴細胞的比值(NLR，NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)。

1.4 手術方法患者均氣管插管全麻后行標準翼點入路夾閉動脈瘤，其中38例發病后超早期(≤1 d)手術，22例早期(>1～3 d)手術，余11例中期(4d～1 W)手術治療。經翼點入路開顱，切開硬膜后在顯微鏡下，依次銳性分離側裂池、頸動脈池等相關腦池，并釋放腦脊液，血腫明顯者仔細吸除蛛網膜下腔積血，暴露動脈瘤、載瘤動脈及相關血管，根據動脈瘤的形態、大小、暴露情況及周圍結構，選擇合適型號的瘤夾、下夾角度夾閉動脈瘤，并檢查瘤夾位置，以免誤夾。關顱前使用鹽水沖洗蛛網膜下腔，罌粟堿棉片濕敷各級動脈，防治腦血管痙攣。

1.5 隨訪及分組所有患者于術后6個月接受隨訪并記錄患者的預后情況。采用格拉斯哥預后評級(glasgow outcome scale，GOS)評估患者預后[7]。預后不良者GOS評級為Ⅰ～Ⅲ級，預后良好者GOS評級為Ⅳ～Ⅴ級，以此分為預后不良及預后良好組。

1.6 統計學方法采用SPSS 21.0軟件、Medcalc 19軟件和R軟件(Windows版3.6.2)進行統計學分析，符合正態分布的計量資料用(均數±標準差)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用例數(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用秩和檢驗對等級資料、不符合正態分布的計量資料進行對比。將兩組對比有顯著差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，確定獨立影響因素并建立列線圖，以預測前循環動脈瘤破裂患者接受翼點入路夾閉手術的預后。列線圖的內部驗證通過Bootstrap重采樣(1000次)分析進行，使用Hosmer-Lemeshow測試進行校準度分析。利用受試者操作特征曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)分析列線圖的區分度。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果71例患者中，GOS評級：Ⅰ級1例，Ⅱ級3例，Ⅲ級8例，Ⅳ級25例，Ⅴ級34例。術后預后不良組(Ⅰ～Ⅲ級)共12例，預后良好組(Ⅳ～Ⅴ級)共59例。

2.2 影響患者預后的影響因素分析預后不良組患者中，年齡、原發性高血壓病史比例、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級及實驗室指標中的GLU、WBC、NLR、IL-6均高于預后良好組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。進一步多因素Logistic回歸顯示，年齡，IL-6，NLR，改良Fisher評分和Hunt-Hess分級是預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后的獨立影響因素(均P<0.05)，見表2。

表1 預后良好組與預后不良組臨床及實驗室指標比較

表2 影響患者手術預后的多因素logistic回歸分析

2.3 預測模型的建立與評價基于多因素分析結果建立用于預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后的列線圖，如圖1所示。本研究最終預測模型納入了年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分、IL-6及NLR，共五個指標。將各指標在圖中對應的軸上找到對應的點，然后通過該點作垂直于橫軸的直線，該直線在評分標尺上的交點讀數即為該指標的分數。將各指標的分數相加即為總分，按照同樣的方法，總分在風險值上的交點讀數即為該患者預后不良的概率。列線圖的AUC為0.916(圖2)，顯示出良好的區分度(> 0.75)，且校準測試表明沒有明顯的偏離(χ2=9.125，P=0.362，Hosmer-Lemeshow檢驗)，顯示列線圖的校準很好。

圖1 用于預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后情況的列線圖

圖2 列線圖區分度的ROC曲線

2.4 列線圖預測預后不良發生率的準確性分析ROC曲線顯示，年齡(AUC=0.669，95%CI：0.579～0.751)、Hunt-Hess分級(AUC=0.680，95%CI：0.591～0.761)、改良Fisher評分(AUC=0.572，95%CI：0.480～0.661)、NLR(AUC=0.698，95%CI：0.609～0.777)和IL-6(AUC=0.808，95%CI：0.728～0.873)預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后情況的準確度低于列線圖(AUC=0.916，95%CI：0.887～0.969)(P<0.05)。這表明每個預測因子都不能獨立準確地預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者術后6個月預后不良的風險。見圖3。

圖3 預測預后不良的潛在指標ROC曲線

3 討論

SAH患者死亡率高，存活的患者中約50%會遺留嚴重神經功能損害[8]。早期預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后情況，并及時進行干預能夠避免或降低患者預后不良的風險。本研究通過對經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者的臨床數據進行定量分析，發現年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分、NLR、IL-6與患者預后密切相關，基于上述因素建立的用于預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后情況的列線圖顯示出比單一指標更好的預測效能。

本研究發現71例經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后不良的發生率為16.90%，這與Yamahata等[9]及Yu 等[10]等的研究結論基本一致。說明有必要在經翼點入路夾閉術治療后密切跟蹤患者的預后情況，并探索早期預測患者預后不良的風險方法。本研究利用多因素logistic回歸進行篩選后發現年齡、改良Fisher評分、Hunt-Hess分級是患者預后不良的獨立影響因素，這與既往的研究結果一致[11～13]。然而本研究的ROC曲線卻提示年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分均無法準確預測預后情況。這是因為Hunt-Hess分級、改良Fisher評分都屬于定性指標，僅適合用于傾向性評估，獨立預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后不良風險的準確性有限，因此無法針對每位病情不同的患者預后做出準確預測。年齡雖然是定量指標，但其特異性較低，易受患者本身的生理儲備及基礎狀態影響，無法獨立用于評估患者預后不良的風險。

血漿NLR及IL-6水平在本研究中同樣是預后不良的獨立影響因素。這可能與并發遲發性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)有關[14，15]。DCI是SAH常見的嚴重并發癥，炎癥反應及腦血管痙攣是并發DCI的主要原因，嚴重影響患者預后[16]。Giede-Jeppe等[17]對319例SAH患者的研究發現，NLR是預測不良功能結局的獨立影響因素。Yang等[18]及Sarrafzadeh等[19]等的報道同樣提示，中性粒細胞增生活化，淋巴細胞減少，致使NLR升高，在神經功能缺損嚴重的SAH患者中更為明顯。既往的研究[15，20]主要認為腦脊液中IL-6具有早期預測SAH患者術后并發DCI的潛在能力。但Kao等[21]研究發現，SAH患者血漿中IL-6水平也顯著增高，亦可作為評估患者預后的預測因子，這與我們的研究結果一致。但在預測患者預后方面，ROC曲線顯示血漿NLR及IL-6水平均不足以獨立預測患者預后不良的風險。

本研究繪制了經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者預后不良風險的列線圖，其預測預后情況的準確性高(AUC=0.916)，且與實際發生情況一致性較好。臨床應用中，醫生可以將本研究構建的列線圖中指標對應的分數相加得到總分，通過總分得到每位患者預后不良的風險，有助于臨床及早干預、及時調整治療方案，避免或降低預后不良的可能。

本研究的不足在于列線圖的準確性僅依賴于本組資料的內部驗證，數據有限，其結果可能存在偏倚。后續仍然需要更大樣本量進行外部驗證。本研究進一步計劃將通過大樣本多中心研究，對列線圖的準確性和可靠性進行驗證，以期用更詳細的研究來完善結論。

綜上所述，基于患者的臨床數據建立的列線圖有望準確預測經翼點入路夾閉破裂前循環動脈瘤患者的預后情況，為臨床基于個體情況采取個體化治療措施提供理論依據。