抗Hp治療對(duì)AFLD伴Hp感染臨床療效的影響

孔弘偉 黃靜

近年來我國(guó)慢性肝病的病因譜發(fā)生了明顯變化，病毒性肝炎發(fā)病率呈顯著下降，脂肪肝的患病率不斷增加，脂肪肝取代病毒性肝炎列為排名第一的肝臟疾病，其中酒精性脂肪性肝病（AFLD）臨床較常見［1］。AFLD是指乙醇所導(dǎo)致肝損傷，首先表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，輕者為散在單個(gè)肝細(xì)胞或點(diǎn)片狀肝細(xì)胞受累，分布在肝小葉的中央?yún)^(qū)，進(jìn)一步發(fā)展可為彌漫性分布，但肝小葉結(jié)構(gòu)保持完整［2］。由脂肪變性范圍，分為輕、中、重度。目前Hp 與胃腸外疾病的關(guān)系研究較多，但關(guān)于抗Hp 治療對(duì)AFLD 伴Hp 感染患者臨床療效的研究較少，且結(jié)論不確定［3-5］，臨床需要更多的前瞻性設(shè)計(jì)研究。現(xiàn)納入本院2016 年4 月至2019 年4 月期間住院和門診診斷AFLD 伴Hp 感染共87 例患者，隨機(jī)進(jìn)行對(duì)照研究。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 AFLD 伴Hp 感染的87 例患者，Hp 感染選擇非侵入性碳呼氣試驗(yàn)或侵入性快速尿素酶試驗(yàn)等方法確定，AFLD 診斷參照《酒精性肝病診療指南》（2018 年更新版）［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：傳染性肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、藥物性肝炎和其它原因不明肝病，伴有其它感染、腎功能不全及老年患者，抗Hp 藥物過敏者，未能按計(jì)劃治療、拒絕配合研究者。以本院抗Hp轉(zhuǎn)陰率約90%為基礎(chǔ)，87 例患者隨機(jī)分為初始治療組（46 例），對(duì)照組（41 例）。初始治療組中，男41 例，女5 例；平均年齡（49.9±20.9）歲，平均病程（7.0±4.5）年，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（35.9±8.9）kg/m2；脂肪肝超聲分度為輕度17 例，中度23 例，重度6 例。對(duì)照組中，男37 例，女4 例；平均年齡（48.9±20.4）歲，平均病程（7.2±5.0）年，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（36.2±9.6）kg/m2；脂肪肝超聲分度為輕度14 例，中度21 例，重度6 例。兩組性別、年齡、BMI、病程、臨床癥狀、肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)等差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），患者近6 個(gè)月未予抗菌藥物治療，近1 年未行抗Hp 治療。本項(xiàng)目經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，與患者溝通，均簽署知情同意書。

1.2 治療和方法 在停止飲酒，合理調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，兩組予口服多烯磷脂酰膽堿膠囊、護(hù)肝片，靜脈滴注甘草酸單銨S 注射液、還原型谷胱甘肽保肝等對(duì)癥處理，初始治療組予口服雷貝拉唑20 mg，2 次/d，阿莫西林1 g，2 次/d，克拉霉素0.5 g，2 次/d，枸櫞酸鉍鉀膠囊0.6 g，2 次/d，抗Hp 治療14 d。初始治療組抗Hp 完成1 個(gè)月后，復(fù)查碳呼氣試驗(yàn)，剔除5例Hp 仍陽(yáng)性者，構(gòu)成Hp 根除治療組和Hp 感染對(duì)照組均為41 例，治療組中男38 例，女3 例；平均年齡（49.9±19.7）歲，平均病程（7.6±4.1）年，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（36.8±8.6）kg/m2；脂肪肝超聲分度為輕度15 例，中度20 例，重度6 例。兩組患者性別、年齡、病程時(shí)間、BMI、臨床癥狀、肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)、脂肪肝超聲檢查分度等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo) 抗Hp 結(jié)束2 個(gè)月后，觀察兩組患者臨床表現(xiàn)：肝區(qū)不適、噯氣、腹脹、乏力等。檢查指標(biāo)，肝功能項(xiàng)目：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。血脂項(xiàng)目：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）。肝纖維化項(xiàng)目：血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。抗Hp 治療結(jié)束半年后復(fù)查肝臟彩超。肝臟彩超AFLD診斷分為三度：輕度、中度、重度。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，臨床治愈：癥狀消失，肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)及肝臟彩超基本正常。有效：原有癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)中二項(xiàng)以上較前改善50%，肝臟彩超同時(shí)有好轉(zhuǎn)。無(wú)效：尚未達(dá)到上述治愈及有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

初始治療組抗Hp 治療過程中，4 例腹脹加重，3例出現(xiàn)腹瀉，對(duì)癥處理后緩解，未發(fā)生藥物過敏反應(yīng)。抗Hp 結(jié)束1 個(gè)月后，初始治療組檢查碳呼氣試驗(yàn)，仍有5 例Hp 陽(yáng)性者，Hp 轉(zhuǎn)陰率89.1%（41/46），保留Hp 陰轉(zhuǎn)者，構(gòu)成治療組（Hp 根除）和對(duì)照組均為41例。治療組臨床癥狀方面改善較為明顯，在肝區(qū)不適、噯氣、腹脹、乏力等改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；治療組肝功能、血脂、肝纖維化好轉(zhuǎn)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；臨床療效，治療組總有效率達(dá)85.4%，對(duì)照組48.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1～4。

表1 兩組治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)率比較（%）

表2 兩組治療前后肝功能、血脂的比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能、血脂的比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別 n ALT（U/L） AST（U/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治療組 治療前 41 98.1±39.7 163±44.1 9.9±3.5 3.3±1.8 4.9±0.7 0.8±0.6治療后 41 46.4±16.5* 48.7±18.9* 4.3±1.4* 1.6±0.8* 2.8±0.8* 1.2±0.7*t 值 6.446 10.663 4.003 4.017 3.852 4.177 P 值 0.011 0.001 0.045 0.045 0.050 0.042對(duì)照組 治療前 41 96.2±42.1 170.2±40.9 9.4±3.4 3.3±1.7 4.7±1.1 0.77±0.4治療后 41 59.5±28.6 91.8±32.9 6.8±1.7 2.6±1.4 3.7±0.9 0.8±0.5 t 值 2.987 3.698 1.918 0.867 0.946 0.025 P 值 0.084 0.055 0.166 0.351 0.330 0.877

表3 兩組治療前后肝纖維化四項(xiàng)的比較（±s）

表3 兩組治療前后肝纖維化四項(xiàng)的比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別 n HA（mg/L） LN（μg/ml） PC Ⅲ（μg/L）Ⅳ-C（μg/L）治療組 治療前 41 205.1±58.7 224.2±41.0 211.2±55.2 153.9±37.7治療后 41 94.3±37.1* 110.4±35.7* 107.6±32.5* 74.7±24.4*t 值 8.075 8.425 9.848 6.128 P 值 0.005 0.004 0.002 0.014對(duì)照組 治療前 61 208.1±56.4 226.9±43.6 208.8±57.3 149.6±37.9治療后 61 148.7±44.5 159.2±39.1 160.6±42.8 113.6±32.6 t 值 2.109 3.273 2.194 2.084 P 值 0.146 0.070 0.139 0.147

表4 兩組臨床療效的比較（n）

3 討論

目前研究Hp 感染和非酒精性脂肪性肝病較多，忽略Hp 感染和酒精性脂肪性肝病有無(wú)相關(guān)性，認(rèn)為乙醇是酒精性脂肪肝病唯一致病因素。文獻(xiàn)檢測(cè)國(guó)外有少量Hp 感染和AFLD 論文報(bào)道，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染和AFLD 相關(guān)。Hp 有較強(qiáng)的傳染性，Hp與胃腸外疾病相關(guān)性越來越多［7］，其中，Hp 感染與肝膽疾病存在一定的關(guān)聯(lián)。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者Hp 感染跡象［8-9］。WANG 等［10］的調(diào)查發(fā)現(xiàn)酗酒人群中肝功能異常者，Hp 感染率高于酗酒但肝功能正常者。REDDY 等［11］為時(shí)兩年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，76%的酗酒者Hp 感染呈陽(yáng)性，14%的酗酒者有脂肪肝，Hp發(fā)生率與酒精使用的量和時(shí)間明顯相關(guān)，提示Hp 感染是AFLD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，是酒精性脂肪性肝炎的發(fā)展促進(jìn)因素。

酒精性肝病初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，乙醇在肝內(nèi)代謝過程中出現(xiàn)紊亂，可以致高脂血癥，Hp 感染后的脂質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)在TC、TG、LDL-C 水平的升高，HDL-C 可以表現(xiàn)為下降，與此次研究結(jié)論相同，抗Hp治療以后，患者脂質(zhì)代謝狀況明顯改善。多項(xiàng)研究表明Hp 影響肝臟損傷機(jī)制與如下因素相關(guān)：影響肝臟脂肪代謝，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，胰島素抵抗等，致脂質(zhì)代謝異常；體內(nèi)TNF-α 水平升高，脂蛋白酶活性受抑制，致脂質(zhì)代謝紊亂，膽固醇水平升高。Hp 的成分可與LDL-C 結(jié)合生成氧化型低密度脂蛋白，致膽固醇積聚；Hp 感染誘導(dǎo)釋放炎性介質(zhì)，抑制肝脂酶活性，刺激肝細(xì)胞分泌極低密度脂蛋白，致高血脂質(zhì)水平［12-13］。本研究表明，在治療AFLD 基礎(chǔ)上，對(duì)初始治療組行抗Hp 治療，Hp 根除治療組臨床癥狀改善率高于對(duì)照組（P＜0.01），ALT、AST、肝纖維化四項(xiàng)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），治療組總有效率85.4%，對(duì)照組48.8%，兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析上述結(jié)果可能原因，考慮Hp 根除后，機(jī)體通過自身代謝，逐步調(diào)節(jié)清除肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，糾正脂質(zhì)蓄積所致的代謝紊亂，肝細(xì)胞得到修復(fù)相關(guān)。抗Hp 治療對(duì)AFLD 伴有Hp 感染臨床療效的影響國(guó)內(nèi)外少有類似相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，Hp 感染與AFLD 二間者仍存在分岐，有研究認(rèn)為Hp 感染對(duì)AFLD 非主要致病因素［5］，這可能因研究本身存在資料準(zhǔn)確性，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一等局限性有關(guān)，且抗Hp 療效，根除率結(jié)果直接影響研究結(jié)論。本研究為雙盲隨機(jī)對(duì)照，設(shè)計(jì)研究較為合理，結(jié)果較為可靠。Hp在AFLD 中發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，Hp 根除能否為AFLD患者帶來治療契機(jī)，仍有待更詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持，為預(yù)防與診治提出有效的新依據(jù)。

綜上所述，對(duì)AFLD 伴Hp 感染者根除Hp 治療，有利于改善其臨床癥狀，恢復(fù)肝功能，穩(wěn)定血脂水平狀況，進(jìn)一步修復(fù)肝臟脂肪病變，達(dá)到減少并發(fā)癥及改善可能預(yù)后目的。