Chemerin在消化道腫瘤病理生理的研究進展

胡搶 孫元水* 吳勁風 陳劍

Chemerin 是脂肪組織和肝臟分泌的一種蛋白質，其與脂肪、血管生成，脂質以及葡萄糖代謝有關，chemerin 是促進多種免疫細胞趨化的重要因素，并在幾種病理生理過程中起重要作用。Chemerin 受體存在于單核細胞/巨噬細胞、T 細胞、自然殺傷細胞、樹突細胞以及嗜中性粒細胞上，然而，有關chemerin 和chemerin 受體在消化道腫瘤中的病理生理作用研究較少。越來越多的臨床和實驗研究發現，在食道癌、胃癌、肝癌、大腸癌在內的許多疾病中，chemerin 和chemerin 受體受到了干擾。此外，chemerin 和chemerin 受體已被證明可調節免疫細胞以及與癌癥相關的成纖維細胞的增殖、遷移和侵襲。本文重點介紹Chemerin 在消化道腫瘤病理生理中的研究進展。

1 Chemerin簡介

Chemerin，也稱為視黃酸受體應答蛋白2（retinoic acid receptor responder 2，RARRES2），在體內具有消炎和促炎雙重作用［1］。根據人類蛋白質圖譜，chemerin 廣泛分布于人體組織中，包括肌肉組織、皮膚、肺、肝臟、胰腺和脂肪組織中，表明其可能參與許多生理和病理生理過程［2］。越來越多的證據表明，chemerin 是脂肪形成的關鍵調節劑，其與脂質和葡萄糖代謝直接相關，此外，chemerin 水平與肥胖正相關［3］。SUN 等［4］進行的一項基于肥胖兒童的研究證明chemerin 表達水平與體重指數，甘油三脂肪和胰島素水平之間呈正相關，以及chemerin 與胰島素抵抗之間的也存在關聯。ZHOU 等［5］研究發現2 型糖尿病患者中血清chemerin 水平也較高，并且與參與糖脂代謝和炎癥過程的若干因素有關，另一方面，在妊娠糖尿病中也發現chemerin 水平升高。

心血管疾病中血清chemerin 水平也可能升高，MOTAWI TAREK 等［6］的大鼠實驗發現chemerin 可以調節血壓，并且是高血壓的重要影響因素，chemerin 紊亂與心血管危險因素有關。在許多心血管疾病危險因素中，chemerin 水平還與吸煙、高血壓、肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征有關［7］。ER LEAYKIAW 等［8］研究發現chemerin 水平與C 反應蛋白、白介素6、腫瘤壞死因子α 等炎性指標之間也存在關聯。SOTIROPOULOS等［9］研究證實chemerin 表達與多種類型的癌癥有關，包括急性髓細胞性白血病、腎上腺皮質癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、黑素瘤、中樞神經系統癌、前列腺癌等，與對照組比較，急性髓細胞性白血病患者的chemerin 表達水平較低。相反，在乳腺癌組織中，chemerin 相對于非癌性組織明顯過于表達。SOTIROPOULOS 等［9］證實chemerin 水平與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移以及腫瘤分級相關，表明chemerin 可能是乳腺癌進展的預測因子。LI 等［10］觀察肝細胞癌患者chemerin 表達紊亂，并使用Kaplan-Meier 分析證明chemerin 表達模式可用于生存評估。

2 Chemerin在胃癌中的作用

胃癌是導致癌癥相關死亡的第三大腫瘤，chemerin 表達水平與胃癌密切相關，對于患有胃癌的患者，觀察到血清中chemerin 表達水平顯著升高［11］。流行病學研究表明，血清中chemerin 濃度升高提示預后不良，同時胃癌患者chemerin 表達上調與總體生存和五年死亡率呈正相關，與無病生存呈負相關［12］。ZHANG 等［13］研究發現不同TNM 分期的胃癌患者血清chemerin 表達不同，在III/IV 期的胃癌患者中，chemerin表達水平顯著高于I 期的胃癌患者，表明chemerin 可能參與調控胃癌細胞的遷移潛能和侵襲性。SZYD?O 等［14］研究證實chemerin 作用影響MAPK 信號通路導致chemerin 依賴性上調與胃癌細胞侵襲有關的基因表達。KUMAR 等［15］使用臨床樣本證實，chemerin 和chemerin 受體，即CMKRL1 和GPR1 調節胃癌細胞的遷移和侵襲，免疫組化研究顯示，在胃癌組織中chemerin和同源受體均過度表達。功能性chemerin/chemerin受體促進胃癌細胞侵襲的作用可能是調節金屬蛋白酶抑制劑的表達而起作用。綜上研究證明chemerin 可促進胃癌的進展。

3 Chemerin在肝癌中的作用

據報道，與健康對照比較，肝癌患者血清中chemerin 的表達降低；與非腫瘤組織標本比較，觀察到肝癌患者肝臟中的chemerin在mRNA和蛋白質水平上的表達較低［16］。LIN Y等［17］應用免疫組化和肝癌患者的臨床病理分類，發現chemerin 表達與腫瘤大小及組織學分級相關，提示chemerin 下調在肝癌進展中的作用，此外，還發現chemerin 表達水平較低的肝癌患者比chemerin 表達較高的肝癌患者生存率更低，使用Kaplan-Meier 分析證實，與低chemerin 表達水平的肝癌患者比較，高chemerin 表達水平的肝癌患者有更好的總體生存率。

根據JACENIK 等［18］進行的體外研究發現，chemerin 參與肝癌細胞的遷移和侵襲，但不參與肝癌細胞的增殖或凋亡，FEDER 等［19］使用兩種獨立的檢測方法，觀察到肝癌細胞具有更高的遷移和侵襲潛能，而重組chemerin 給藥可逆轉肝癌細胞的遷移和侵襲潛能。體外研究在體內得到證實，chemerin的過度表達似乎與肝癌細胞的遠處和肝內轉移的風險降低有關。LIN 等［20］證實了chemerin 參與調控肝癌細胞的遷移和侵襲，影響CMKLR1、磷酸酶和張力蛋白同源物以及Akt 信號傳導。總之，以chemerin 為靶點的治療策略可能是抑制肝癌進展的有效工具。

4 Chemerin在結直腸癌中的作用

越來越多的證據表明，chemerin 及其受體在結腸腫瘤轉化過程中發揮了一定的作用［21］，ERDOGAN 等［22］報道結直腸癌（CRC）患者血清中的chemerin 水平高于對照組。ALKADY［23］的一項研究中發現大腸癌患者中chemerin 表達紊亂，chemerin 血清表達水平隨著TNM 所描述的惡性程度而升高。此外，chemerin 表達與腫瘤生物標記物如癌胚抗原之間存在較強的正相關。在前瞻性病例隊列研究中，EICHELMANN等［24］發現，chemerin 濃度增加與結腸腫瘤轉化的風險增加之間存在正線性關系。Kaplan-Maier 分析顯示，與以chemerin表達水平較低為特征的患者比較，chemerin 表達水平較高的結直腸癌患者生存率普遍降低。YAGI 等［25］研究發現大腸腺瘤患者血清chemerin 的表達水平相對于健康對照者較高，而chemerin 的表達濃度與大腸腺瘤的數量呈正相關。大腸癌患者的血清chemerin 表達水平與生活質量之間存在弱相關性。LEE 等［26］報道大腸癌患者與大腸癌相關的生活質量與血清chemerin 表達水平呈負相關，證實chemerin 在結腸癌腫瘤轉化和大腸癌進展中的作用。

5 總結

Chemerin 作為一種有效的趨化蛋白，可以刺激免疫細胞（單核巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞）的聚集。血清和組織中chemerin 的表達在消化道腫瘤發展的臨床評估中是有效的。Chemerin 和Chemerin 受體參與胃癌、肝細胞癌、結直腸癌的病理生理過程，其能夠通過調節細胞增殖、遷移和侵襲來調節應答和控制微環境。在今后的臨床工作中，可以參考 chemerin 的表達水平來預測消化道腫瘤的預后和進展情況，也可以開發針對chemerin 為靶點的藥物，提高消化道腫瘤患者的生存率和生活質量。