潛心新藥研發 勇當抗癆先鋒記中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員張天宇

◎ 文/白文龍

天下武功，唯快不破。在很多時候，“快”就是制勝法門。尤其在承載著健康與未來的生命科學領域，快意味著生的希望。

但事實上，無論新藥研發、疫苗研制，還是診斷產品開發，都是場長周期、高投入、高風險的冒險。在這樣的情況下，如果有一個技術、一種方法，能夠降低成本、加速這個進程，那么它一定備受矚目。

張天宇研發出的結核病（TB，俗稱癆病）獨特的藥物、疫苗篩選評價平臺，就是由這樣一系列振奮人心的發明組成。

提速！縮短藥物前期研發周期

張天宇，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員，呼吸疾病國家重點實驗室結核病學組組長。

2005 年9 月，張天宇赴美國約翰·霍普金斯大學醫學院進行博士后研究，課題正是抗TB 藥物研究。

他的兩位導師都是TB 研究領域的執牛耳者：一位是世界著名TB 研究資深專家、前WHO 的TB 領域Chairman、全球TB 聯盟顧問委員會成員Jacques H Grosset 教授，另一位是參與指導全球幾乎所有TB 新藥物臨床前研究和臨床方案設計的領域新星Eric Nuermberger 教授。一干5 年，張天宇回國，一同帶回的還有扎實的研究基礎、豐富的研究經驗以及前瞻性的國際視野。

人類與TB 抗爭多年，積累了不少經驗，WHO 也推出了6 個月治療敏感TB 的標準方案，但因普遍存在的相關藥物使用周期長、不良反應嚴重、不規范使用等問題，導致耐藥菌不斷增多，出現了大量耐多藥TB 和廣泛耐藥TB，甚至是完全耐藥TB，挑戰日益嚴峻。

據世衛組織2019 年報告：預計全球有25%的人口是潛伏感染TB 患者和1000 萬新發確診TB 患者。目前TB 感染在全球范圍內仍呈上升趨勢，其防控仍是一個巨大挑戰。

抗TB 藥物開發難，身為行業中人，張天宇深有體會。他認為，低下的研發效率和昂貴、不精準的藥物篩選評價模型是阻礙新藥研發進程的世界性卡脖子問題。

這要從最開始的化合物篩選開始說起。結核分枝桿菌（Mtb）是引起TB 的病原體。判斷一種化合物是否對Mtb 有效，核心是觀察使用后Mtb 的增殖和死亡情況。

根據傳統方法，要判斷一種化合物是否有效，需每天給藥，連續4 周，然后將小動物殺死，研磨器官、稀釋、鋪平板，再等4-5 周后計數，進而判斷器官菌載量。因操作過程中容易污染得不到數據不提，一個實驗周期就要3 個月左右。

太慢了！必須提速！2010 年回國后，張天宇開發出了一種能夠穩定自主發光的Mtb。通過檢測自主發光菌株發光強度，即可連續監測活體小鼠體內的藥物活性，進而判定藥物、疫苗的抗菌能力。

無需漫長的給藥周期，無需殺死實驗動物，快速、經濟、高效。基于這一成果，張天宇與中科院蘇州醫工所尹煥才教授合作，研發出了無需麻醉即可對活體發光小鼠進行快速檢測的儀器，檢測1只小鼠僅需不到1分鐘。

“我們試驗了7 種不同的藥物，以水為對照，結果驚人地發現：連續觀測活體小鼠1-3 天后即可判斷所測藥物是否具有體內活性，包括無體外活性的吡嗪酰胺。”這一方法使得驗證時間從3 個月縮短至1-3 天。可以通過對幾只小鼠的連續活體監測判斷疫苗是否有效。

在新時期，任何企業與單位的發展都離不開人才的支持。現代社會之下，所需求的是具備知識與實踐相結合的技術型人才，不僅要具備專業的技術能力，還需要具備優良的個人素質。從行政事業單位的角度來看，關鍵崗位的人才配備工作成為了重點，所以在財務人員的培養與素質提升工作當中，可以從多個角度進行改進與優化。不僅要針對在崗人員的素質進行管理，定期組織相關活動進行經驗溝通；另一方面，按照企業內部的發展規劃與實際需求，展開后備人才培訓工作，重點對剛入職的員工展開合理培訓，輔以合理的激勵措施，提升隊伍建設水平。

對感染的小鼠進行活體、動態、無創體內藥物活性檢測和評價，不僅使用動物少，而且更具有統計學意義。更重要的是，該方法簡便易行，可以進行大規模小鼠體內活性直接篩選。

如今，新一代無抗性標記的可穩定自主發光分枝桿菌已獲得發明專利授權，并于2018 年獲得廣東省專利獎優秀獎。此外，他建立的驗證TB潛伏感染療效的小動物模型，發現的新療法已被臨床實驗證實有效，于2020 年正式進入WHO 最新版TB 指南，是世界范圍內療程最短的。

意義更深遠的是，張天宇領導建立的TB 藥物/疫苗篩選評價平臺是我國唯一一個從體外到巨噬細胞水平、小鼠體內快速篩選評價直至潛伏感染模型的完整平臺。

隨著不斷發展，該平臺不僅可用于測試抗Mtb 藥物，更能用于測試抗其他分枝桿菌類、多種格蘭氏陰性菌等菌藥物。該平臺的不斷完善和補充，能為藥物研發提供更高效、準確的實驗方案，極大縮短藥物前期研發時間，降低研發成本、提高臨床實驗的成功率。

如今，張天宇已通過與國內外多家大學、科研院所、TB 專科醫院和企業的產學研合作，獲得了多個具有良好開發前景的抗Mtb 化合物。其中最值得一提的，便是抗TB 候選藥物TB47。

提速！縮短耐藥TB療程

面對越來越頑固的耐藥TB，臨床上急需抗TB 新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機制的藥物。TB47是一個有很大潛在成藥性的選擇。

張天宇發現，自主研發的TB47能夠通過作用于分枝桿菌呼吸鏈的QcrB 亞基來阻礙其獲得能量，導致對其抑制或殺滅，對麻風分枝桿菌和布魯利壞死分枝桿菌殺滅效果尤其明顯。

最另人注目的是TB47 與專利過期的老藥聯用在治療耐藥TB 中的優異表現：可將耐藥TB 療程從9 個月以上縮短到4-5 個月以內；可將布魯利壞死病療程從2 個月以上縮短到2周以內。

如此不僅可縮短療程，減輕患者經濟負擔，更在很大程度上降低了耐藥的發生。

如今，TB47 已經獲得中國和美國專利授權，并以2000 萬元人民幣+2%銷售提成的里程碑式的價格轉讓，進入全球抗TB 藥物研發管線，其臨床前研究工作已進入GLP 安評階段，僅需補充申報材料后即可申報臨床批件。

提速！縮短藥敏檢測時間

“漫長的檢測時間導致無法精準用藥，也是阻礙TB 治療和加速耐藥TB 出現的主要因素之一”。

有多漫長？張天宇介紹，傳統的羅氏培養法，需4-6 周才能出檢測結果，BD 公司的MGIT 960 系統液體培養需5-42 天。而Mtb 藥敏檢測則需在利用培養法培養出Mtb 之后，獲取菌液或單菌落再進行操作。如果可以縮短檢測時間，提高藥敏檢測結果的特異性、準確性，將大大提升TB 治療和療效監測。

針對這一需求，張天宇研發出了一種可投送自主發光元件的溫敏型分枝桿菌噬菌體（ARP），可用于Mtb診斷及臨床Mtb 菌株快速藥敏實驗。

利用這一技術，他們對已知藥敏結果的50 株Mtb 進行了實驗探索，發現：“以羅氏比例法和耐藥基因測序法為標準，ARP 法的重復性為93.7%，靈敏度93.8%-96.8%，特異性90.3%-94.6%，一致率91.5%-95.4%。”重要的是，ARP 法僅需1-3天即可獲得藥敏檢測結果，大大縮短了檢測時間。

實驗證明，ARP 法可以用于異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺等8 種藥物的藥敏檢測，能夠用于檢測廣泛耐藥TB，具有快速、簡便、高通量、精準監測藥物耐藥程度的特點，且可能監測藥物組合的活性，具有潛在的臨床應用價值。

隨著相關技術的不斷優化，其有望應用于臨床樣本的診斷與藥敏檢測，將極大縮短現有Mtb 診斷與藥敏檢測方法的檢測時間，使病人能在短時間內得到精準治療，降低耐藥TB出現的頻率，減輕病人的經濟負擔。

目前ARP 這一獨特技術已獲得國家發明專利授權，已通過PCT 途徑遞交國際專利申請，向美國、日本、巴西、南非、印尼和菲律賓等國申請專利，其中在南非、巴西、日本已獲得授權。

任何成功都不是一蹴而就，對抗TB 更是如此。中國以及世界防控TB的“戰場”上，需要更多像張天宇這樣的先鋒科學家。他們正以創新為劍，劈開迷霧，破浪前行。