丙戊酸鈉聯合青霉素治療麻痹性癡呆發生粒細胞缺乏癥和遲發性過敏性皮疹1例

蘭智勇 徐岳中

青霉素是治療梅毒的首選藥物，丙戊酸鈉是改善癡呆患者精神行為癥狀的常用藥物之一。青霉素可導致遲發性過敏反應[1]，青霉素或丙戊酸鈉引起粒細胞減少臨床偶見報告[2-3]，但極少見引起粒細胞缺乏。丙戊酸鈉聯合青霉素使用導致粒細胞缺乏癥及遲發性過敏性皮疹，國內鮮有報告。本文報告1例丙戊酸鈉聯合青霉素治療麻痹性癡呆引起粒細胞缺乏癥和遲發性過敏性皮疹的病例。

1 臨床資料

患者，男，45歲，已婚，初中文化，農民。因“情緒不穩、記憶力減退1年“于2021年1月26日住我院治療。患者1年前離婚后開始出現呆滯少語、情緒不穩、記憶力下降，當時在我院門診就診，診斷為“抑郁狀態”，予以文拉法辛75～150 mg/d治療，效果不佳。病情逐漸加重，記憶力進一步下降，甚至不記得年齡，言語零亂，情緒不穩加劇，經常無故發脾氣，甚至沖動、傷人，工作生活能力明顯下降，故來院診治。否認既往重大軀體疾病及藥物過敏史，個人史無特殊，精神疾病家族史陰性。體格檢查：神志清，精神可，皮膚正常，頸軟，心肺聽診無特殊，神經系統檢查雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射遲鈍，伸舌居中，無震顫，四肢肌張力、肌力正常，雙側病理征陰性。精神檢查：意識清，時間定向不全，接觸欠合作，多問少答，思維遲緩、散漫，未引出明顯幻覺、妄想等精神病性癥狀，遠、近記憶及智能均有下降，情緒不穩定，易激惹，意志減退，行為易沖動，無自知力。輔助檢查：血常規（表1）、生化、甲狀腺功能7項檢查未見異常；外周血清梅毒螺旋體抗體（TPPA）陽性，梅毒甲苯胺紅血清試驗（TRUST）陽性（滴度1∶64）；HIV抗體陰性；腦脊液常規示，多核細胞65×106/L（參考值0～8×106/L），潘氏試驗（+）；腦脊液生化示，糖（GIU）2.01 mol/L（參考值2.5～4.4 mol/L），蛋白定量（M-TP）0.98 g/L（參考值0.2～0.4 g/L）；腦脊液梅毒檢測示，TPPA陽性，TRUST陽性（滴度1∶8）；腦電圖顯示輕度異常；頭顱MRI顯示輕度腦萎縮，兩側側腦室稍擴大，兩側側腦室旁少量低密度影；簡易智力狀態檢查量表（MMSE）16分。根據《國際疾病與相關健康問題統計分類》（ICD-10），診斷為“見于在它處歸類之其他疾病的癡呆（麻痹性癡呆）”。

1月29日在青霉素皮試陰性的情況下，開始驅梅治療，予注射用青霉素鈉400萬單位加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，每4 h 1次（每天2400萬單位）。予地塞米松10 mg靜脈滴注共3 d預防赫氏反應，同時予以丙戊酸鈉緩釋片0.5～1.0 g/d控制精神癥狀。2周后復查外周血TRUST為陽性（滴度1∶64），滴度未見下降，提示感染依然處于活躍期，故計劃延續原青霉素劑量治療1周。

住院用藥第18天（2月14日）復查血常規發現白細胞、中性粒細胞、血小板下降（表1）。其原因首先考慮為丙戊酸鈉引起骨髓抑制，予立即停用丙戊酸鈉，同時予碳酸鋰0.6 g/d升白細胞對癥處理。

住院第21天（2月17日）血常規示白細胞、中性粒細胞、血小板繼續下降（表1）。予隔離單間，預防感染。同時聯合利血生60 mg/d升白細胞治療，繼續以上青霉素驅梅治療。

住院第22天（2月18日，即使用青霉素第20天）發現全身軀干、四肢可見紅色斑丘疹，壓之褪色，不伴癢感。復查血常規示中性粒細胞缺乏，血小板仍低（表1）。生化檢查提示肝功能異常：谷丙轉氨酶137 U/L，谷草轉氨酶152 U/L。診斷為：藥源性過敏性皮疹；藥源性粒細胞缺乏癥；藥源性肝功能不全?？紤]為青霉素所致遲發性過敏性皮疹。立即停用青霉素，同時予以地塞米松10 mg/d靜脈滴注抗過敏治療，以及重組人粒細胞刺激因子注射液150 μg皮下注射1次升白細胞處理。

2月19日復查血常規，白細胞、中性粒細胞、血小板有所回升（表1）。2月20-22日每天復查血常規未見異常。3 d后全身皮疹明顯減輕，改地塞米松為5 mg/d，1周后皮疹全部消退，停用地塞米松。皮疹消退5 d后，再次使用碳酸鋰0.6 g/d，未再使用其他驅梅治療，觀察1周皮疹未再出現，復查血常規未見異常，病情好轉予以出院。出院后一直服用碳酸鋰0.6 g/d，未再出現皮疹，復查血常規一直正常。出院后3個月復查血清TRUST為1∶16，目前情緒基本穩定，記憶明顯改善，能參加一般工作，生活自理。

表1 患者血常規結果

2 討論

本例患者在使用藥物治療前白細胞正常，在使用丙戊酸鈉及青霉素治療14 d后出現白細胞下降，乃至粒細胞缺乏，在停藥、換藥及使用重組人粒細胞刺激因子等治療后好轉，故認為粒細胞缺乏為藥物所致。丙戊酸鈉可抑制骨髓細胞，引起白細胞、紅細胞和血小板數量低下[4]。譚亞倩等[5]發現丙戊酸鈉的血液系統不良反應最為常見，約占27.27%，其中白細胞減少最多。注射用青霉素常見的不良反應為過敏反應、毒性反應、赫氏反應及二重感染，極少甚至罕見粒細胞缺乏癥。故認為丙戊酸鈉引起粒細胞缺乏癥的可能性較大，但也不排除青霉素引起罕見的粒細胞缺乏癥。

本例患者在使用藥物前皮膚正常，在上述治療期間出現嚴重的過敏性皮疹，停用藥物及使用大劑量激素抗過敏治療后皮疹完全消退，預后良好。本例出現皮疹時正在使用碳酸鋰和利血生，此兩種藥物均未見有藥物過敏的報告，并且在皮疹消退后再次使用碳酸鋰未再有皮疹出現，故推測皮疹的出現與碳酸鋰及利血生無相關性。丙戊酸鈉罕見引起藥物性皮疹、Stevens-Johnson綜合征等嚴重藥物不良反應[6-7]。青霉素主要的不良反應為皮疹等，包括速發性過敏反應與遲發性過敏反應。國內有較多類似青霉素遲發性過敏的報告[8]。本例患者在停用丙戊酸鈉4 d、使用大劑量青霉素20 d出現全身斑丘疹，考慮為青霉素所致的遲發性過敏性皮疹可能性大。

本例患者在丙戊酸鈉聯合大劑量青霉素治療期間，出現較為少見的藥物性粒細胞缺乏和遲發性過敏性皮疹，由于其發展迅速，治療上需盡早發現，及時停藥及對癥處理，減少并發癥的發生，值得引起臨床重視。