抗IgLON5抗體相關腦病研究進展☆

王小倩 韓菊萍 黃亞錦 王天成

2014年，LIDIA等[1]在8例有異常睡眠行為及阻塞性睡眠呼吸障礙的患者中檢測出了抗IgLON5抗體，并描述了一種以抗IgLON5抗體為生物學標志的神經綜合征。該病通常為亞急性病程，臨床表現個體差異大，易與多種神經系統和非神經系統疾病混淆，后期常出現中樞性通氣不足等呼吸系統問題，進而危及生命。本文將對該病臨床表現、致病機制、診斷和鑒別診斷、治療和預后等研究進展進行總結和闡述。

1 IgLONs與IgLON5 抗原

IgLONs是免疫球蛋白超家族，其家族成員為：OPCML（阿片樣物質結合細胞黏附分子，IgLON1）、NTRI（神經調節素，IgLON2）、LSAMP（邊緣系統相關膜蛋白，IgLON3）、NEGR1（神經元生長調節因子1,IgLON4）和IgLON5（IgLON家族成員5）。IgLONs通過每個單體的第一個Ig結構域聚合成同源二或異源二聚體，以高親和力和非Ca2+依賴的方式穿過細胞或突觸間隙相互作用[2]，與多種人類疾病相關。其中，IgLON5通過糖基磷脂酰肌醇錨附在細胞膜上[2-3]，以NEGR1/IgLON5復合體[2]方式發揮作用。

2 臨床表現

抗IgLON5抗體相關腦病常見于50～70歲，且無性別差異，不伴自身免疫性疾病或腫瘤病史[4]。其臨床表現個體差異大，核心癥狀包括睡眠障礙、步態異常、延髓功能障礙、運動障礙、認知能力下降等，嚴重程度因人而異，并以不同的組合、順序出現導致不同臨床表型[5]。

不同的臨床表現與遺傳密切相關。DRB1*10:01陽性患者比攜帶其他HLA等位基因的患者更常出現睡眠或眼球癥狀及自主神經障礙；非DRB1*10:01攜帶者認知障礙更常見[6]。同時，抗IgLON5抗體可與抗GABAB抗體、抗MOG抗體、抗LGI1抗體共存[7-8]，此時，臨床主要癥狀由腦脊液中檢測為陽性的抗體決定。

2.1 睡眠障礙 90%患者出現一種復雜的睡眠模式，特征為未分化的NREM睡眠、RBD、正常NREM睡眠期的喘鳴和阻塞性呼吸暫停[9-10]。所有患者都有頻繁的與睡眠相關的發聲、睡眠呼吸暫停、運動和復雜行為，并發出響亮的呼吸聲[5,10-12]。發聲包括喃喃自語、低語和呻吟，及不常見的談論、喊叫、哭泣和大笑；異常動作行為包括打手勢、爭論、討論、指揮等有目的的行為，很少出現暴力行為；部分患者出現夜間行為錯亂，如床上爬起后迷失方向、不恰當地使用廁所、沒有目的地打開窗戶或門、穿衣服等；部分患者可能出現白天過度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）[7,9-10,13]。

多導睡眠圖（polysomnography，PSG）及視頻多導睡眠圖（video-polysomnographic，V-PSG）呈現：①起始為異常的NREM睡眠結構，伴隨發聲和簡單、目的性的強烈運動；②如果睡眠繼續，NREM睡眠逐漸正常化，這一階段，能辨別出常規睡眠紡錘波、K-綜合波、N2和N3期的δ減速；③快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）；④所有患者都有喘鳴和阻塞性呼吸暫停[9-10]。給予呼吸機持續氣道正壓通氣模式治療，喘鳴和阻塞性呼吸暫停改善顯著，EDS也有所改善，但發聲和異常運動仍存在[10]。

2.2 延髓功能障礙 延髓癥狀包括構音障礙、吞咽困難、喘鳴或呼吸衰竭[5,11]。構音障礙為說話不清楚或聲音嘶啞[14]；吞咽困難多為輕度、間歇性，其中20%～40%的吞咽困難患者因癥狀明顯加重來就診[15]；喘鳴在睡眠中頻繁、清醒時罕見，被認為是睡眠障礙的主要特征之一，患者常因進展的呼吸道和消化道癥狀、急性呼吸衰竭和喘鳴就診于急診科或耳鼻喉科[16]；延髓功能障礙為主的患者繼發中樞性通氣不足、伴有喉痙攣和會厭狹窄的急性呼吸衰竭高達40%，需要進行氣管插管或氣管切開術，且呼吸機持續氣道正壓模式和適應性支持通氣模式均效果不佳[17]。

2.3 類進行性核上性麻痹綜合征（progressive supranuclear palsy like，PSP-like） 70%～75%患者出現步態問題，包括步態不穩、姿勢反射異常或完全消失[5]。其中少于1/3患者出現小腦性共濟失調步態、罕見肢體不對稱或其他小腦體征[5]；部分患者出現的步態異常伴有僵硬、肌張力障礙或帕金森綜合征[18]。25%～35%患者出現眼動異常[5,11]，自覺復視，查體提示核上凝視麻痹，主要表現為眼球向上或水平活動受限，眼震、眼跳減退、其他掃視或追蹤眼球運動異常也有報道[18]。當步態不穩明顯并伴有動眼神經異常時，會出現PSP-like。

2.4 運動障礙及認知功能障礙 約65%患者出現各種運動障礙，包括舞蹈癥、震顫、肌張力障礙、肌陣攣、帕金森病和異常的口面部運動[5,11]。其中10%～30%的運動障礙患者出現舞蹈病，表現為近端和遠端肢體、軀干和面部持續出現不自主運動，其他運動障礙包括遠端肢體肌陣攣、手震顫、上肢或下肢肌張力障礙[5,11,19]、軀干或腹部的肌陣攣等[15,20]，罕見患者伴有不寧腿綜合征、“跳肚皮”樣癥狀[8]。少于25%的運動障礙患者存在帕金森綜合征，表現為對稱的鉛管樣強直，無靜止性震顫，對左旋多巴無反應[5,11]。異常的口面部運動包括口下頜或顱頸肌張力障礙、口舌肌節律、面部肌痙攣或面部肌肉運動[5,11,20-21]。

40%～60%的患者有認知障礙，其中高達50%的患者符合癡呆癥的標準[5,12]。如果臨床表現以認知障礙為主，并伴有舞蹈病，易與亨廷頓病（Huntington disease，HD）混淆[22]。

2.5 自主神經功能障礙 45%～65%患者出現自主神經功能障礙，常見表現為尿頻、尿急、尿失禁或夜間遺尿增加等排尿功能障礙，其他罕見的包括多汗、直立性低血壓、伴有室性心動過速的自主心臟功能障礙或嚴重心動過緩[5,11,21]。

2.6 外周神經過度興奮 高達35%患者出現外周神經系統過度興奮，包括過度驚嚇、僵硬、痙攣或肌束震顫[11,15]，及其他罕見的肢體無力、感覺異常、腿部肌腱反射減少、上瞼下垂、周圍性面癱、周圍性神經病、癲癇發作和幻覺等癥狀[8,23-24]。

2.7 雙側前庭病變（bilateral vestibulopathy，BV） 一項研究認為，抗IgLON5抗體可能通過一種迄今未知的機制損害外周前庭器官/神經，引起BV，是部分患者步態不穩的主因[23]。然而這種假設尚缺乏較多病例和實驗研究支持，需要進一步證實。

3 抗IgLON5 抗體相關腦病致病機制

抗IgLON5抗體相關腦病致病機制與自身免疫、神經退行性改變密切相關。抗IgLON5抗體與HLA-DRB1*10:01和HLA-DQB1*05:01等位基因顯著相關[5]，主要為IgG1和IgG4兩種[5]。二者作用機制不同：IgLON5 IgG1抗體特征性地識別抗原的免疫球蛋白樣結構域2，引起細胞表面IgLON5抗原不可逆的交聯和內化、表面IgLON5簇數量的減少[5,25]；IgLON5 IgG4抗體可能干擾靶抗原正常的蛋白質-蛋白質相互作用[26]，具體作用機制未明確。然而，IgG4抗體較IgG1抗體數量占優，其作用值得探究。

GAIG等[6]對IgLON5抗體陽性患者大腦初步尸檢發現了與神經退行性疾病顯著相似的病理特征，包括膠質增生、神經元丟失和高磷酸化Tau蛋白神經元特征性積聚。這些病理蛋白優先累及下丘腦、中腦被蓋、腦橋和延髓，影響中腦導水管周圍灰質、背側被蓋核、橋腳核、中縫核、迷走神經背側運動核、疑核和網狀結構的大細胞核。這些區域與睡眠調節有關，符合該病的臨床表現。

GAIG等[19]發現，IgLON5抗體疾病與不同的HLA II類分子及微管相關蛋白（microtubule-associated protein tau，MAPT·H1）基因顯著關聯。然而，非所有病例都有tau蛋白形成。一例尸檢發現，后下丘腦、杏仁核和腦干區域血管周圍有少量CD8+T細胞浸潤，伴有小膠質細胞激活，沒有磷酸化tau蛋白沉淀，但組織學改變與中度阿爾茨海默病（AD）一致[27]。同時，LANDA等[28]發現，IgLON5 IgG破壞培養的大鼠海馬神經元的細胞骨架組織，導致營養不良的神經突起和軸突發生腫脹。綜上，抗IgLON5抗體腦病存在自身免疫及神經退行性改變，IgLON5 IgG引起神經元損傷，繼而腦組織出現磷酸化tau蛋白沉淀。因此，磷酸化tau蛋白是抗體作用的繼發結果，而IgLON5 IgG導致的神經元損傷如何引起神經元高磷酸化tau蛋白沉淀需要進一步探究。

4 輔助檢查

核磁共振成像（MRI）：95%患者為正常或非特異性改變。部分出現特異性改變:下丘腦、腦干、海馬、蒼白球T2高信號[4,14,29],基底神經節T2低信號[30]，皮質、中腦、中顳、腦干和小腦萎縮[31]，雙側大腦半球多個局限性病灶[32]。FDGPET CT：50%患者在與臨床癥狀相關的區域和假定受Tau蛋白沉積累及的區域出現異常[33],如雙側白質代謝下降、顳葉代謝下降、基底節代謝下降[8]等。腦脊液：常為非特異性改變，包括蛋白質水平輕度升高、淋巴細胞輕度增多、腦脊液中寡克隆帶缺失或鞘內合成[5,11]。多導睡眠圖（polysomnography，PSG）及視頻多導睡眠圖（video-polysomnographic，V-PSG）：如前所述[9-10]。基因檢測陽性；腦脊液和血清IgLON5抗體陽性。其他包括肌電圖、腦電圖等正常或為非特異性表現。

5 診斷和鑒別診斷

抗IgLON5抗體相關腦病尚無明確的診斷標準，為排他性診斷。根據臨床表型不同，該病需要與以下疾病鑒別：①當睡眠障礙為主要臨床表型時，與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、MM2-型散發型克雅氏病、REM睡眠障礙以及抗NMDA受體腦炎相鑒別，V-PSG檢查是主要鑒別方式[34-35]；②當延髓綜合征為主要臨床表型時，與重癥肌無力或脊髓側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）相鑒別，IgLON5抗體腦病患者沒有ALS典型的漸進性擴散到其他身體區域的表現[17,36]；③當出現動眼神經異常伴有頻繁跌倒的嚴重步態不穩時，與進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）進行鑒別，IgLON5抗體陽性的患者動眼神經異常無PSP經典的向下凝視麻痹[22]；④當出現自主神經功能障礙伴有頻繁跌倒的嚴重步態不穩時，與多系統萎縮（multiplesystematrophy,MSA）相鑒別，抗IgLON5抗體陽性患者自主神經障礙癥狀通常是輕微的，很少出現直立性低血壓；⑤當出現伴有舞蹈病的認知障礙時，與HD相鑒別，IgLON5抗體陽性患者帕金森綜合征表現并不突出，不作為這種疾病的主要表現；⑥當神經系統過度興奮的癥狀明顯時，與僵人綜合征（stiff-person-like syndrome）鑒別,抗IgLON5抗體陽性患者常伴有睡眠障礙、認知下降等其他神經系統相關癥狀；⑦與Whipple disease相鑒別，Whipple disease沒有眼球活動受限癥狀[20]。對于懷疑患有上述疾病但未明確的患者，均應考慮檢測腦脊液及血清抗IgLON5抗體。

6 治療與預后

目前尚無標準化治療方案，臨床普遍使用免疫療法，一線治療方法為皮質醇和免疫球蛋白，二線治療為血漿置換、免疫抑制劑等。早期診斷并使用免疫療法可達到更好的預后[37]。這與抗體早期參與疾病致病過程并引起后續病理蛋白沉積的機制相符。

一項meta分析[38]認為：聯合治療比單一治療，二線治療比一線治療效果更好。患者對免疫治療的良好反應與某些臨床特征有關[38]，如步態不穩[39]、睡眠和認知障礙[40]、臨床癥狀輕且為非典型[41]、HLA-DQB1*05:01陽性而HLA-DRB1*10:01陰性[19]以及炎性腦脊液[38]。此外，IgG1亞型較IgG2亞型患者治療反應和預后更好[8]，這與IgG1主要參與致病過程的發現一致。然而，現有病例數量少、隨訪時間短，以上結論具有局限性，免疫治療的標準化使用還需要在更大的隊列中進行長期隨訪來進一步研究。

抗IgLON5抗體相關腦病是一種罕見的抗體介導、自身免疫與神經退行性改變共同參與的自身免疫性腦炎。臨床表現個體差異大，目前尚無診斷標準，當患者考慮可能是前文所述各項鑒別診斷但未明確的患者，均應完善PGS檢查和抗IgLON5抗體檢測，以做到早診斷，早期治療，降低患者吸入性肺炎及猝死的風險。未來我們需要進一步研究IgLON5 IgG如何引起磷酸化的Tau蛋白沉淀，同明確抗IgLON5 IgG4抗體在致病過程中起到的作用，提高對自身免疫與神經退行性改變之間聯系的進一步認識，以期能夠指導免疫治療介入的時間和方式，并為神經退行性疾病治療提供新思路。此外，我們還需要多中心、大隊列隨訪研究，對臨床表現、病程發展、治療方法及預后進行總結，提高對該疾病演進的認識，制定標準化多學科治療和管理方案，減少致死率和致殘率。