光照治療抑郁癥現狀及其相關機制研究進展☆

楊麗 任若佳 王學義

光照治療（light therapy），簡稱光療，是通過定期暴露于日光或特定強度、波長的人造光且持續一定時間，來達到特定治療目的的非侵入性療法[1]。1980年臨床研究首次報道光療可以有效地治療抑郁癥，但目前其具體機制尚不清楚[1-2]。研究顯示，視網膜接收的光信號可以影響腦內相關神經回路和神經遞質，這可能是光療發揮抗抑郁效應的機制[3]。光療的抗抑郁作用受諸多因素影響，不同光照方案的抗抑郁作用效果不同。本文就光療在抑郁癥中的應用現狀及療效進行總結，并綜述與光療抗抑郁有關的神經生物學機制。

1 光療在抑郁癥中的應用

1.1 在抑郁癥中的適用人群 光療最常用于季節性抑郁癥患者，也可用于非季節性抑郁癥，如老年抑郁[4]、孕期抑郁[5]、產前抑郁[6]、閾下抑郁[7]、卒中后抑郁[8]等。臨床試驗表明，光療對季節性抑郁癥的療效較好，被認為是季節性抑郁癥的一線療法[9-10]。MEYERHOFF等[11]研究顯示，光療對季節性抑郁癥患者緩解率為47.2%，對入睡困難、焦慮、嗜睡和社交退縮等癥狀療效最佳。此外，光療對非季節性抑郁癥也有一定的效果，meta分析顯示，光療對改善非季節性抑郁癥具有輕度至中度的效果[10]。ONEGA等[12]的臨床研究發現，光療聯合藥物對癡呆合并抑郁患者也有較好的療效。非季節性閾下抑郁患者在8周單一光療后，強光組抑郁癥狀緩解率為76%，且對焦慮癥狀也有一定效果[7]。對改善卒中后抑郁患者的睡眠質量和抑郁癥狀，光療聯合艾司西酞普蘭比單藥療效更好[8]。目前認為單一光療或聯合藥物都能發揮抗抑郁的作用，由于各研究中光照的參數、安慰劑類型以及是否使用精神藥物等方面存在差異，哪種方案效果更好并未有明確結論，但可以確定的是光療與抗抑郁藥聯合比單藥更有效[9]。總之，已有大量研究肯定了光療對抑郁癥的治療效果。

1.2 影響療效的因素 光療抗抑郁的療效受光照強度、波長、單次光照時間、療程等因素的影響。神經影像學研究提示，光照劑量（取決于光照強度和持續時間）、波長是調節腦內神經回路的主要因素。據報道，光照以劑量依賴性方式顯著增加腦內功能連接，從而減輕焦慮癥狀[13]。當光照時間短時，大腦的反應在很大程度上局限于皮層下結構，而皮層性活動較少（僅檢測到前額葉區域），因此應適當延長光照時間以保證治療效果[14]。而且，100 lx比10 lx的光照強度更能抑制杏仁核活動，并增加杏仁核與腹內側前額葉皮質的功能連接，減少恐懼相關的情緒反應[15-16]。在正常情況下100 lx的光照強度足以影響健康人群晝夜節律[17]。研究認為，光照強度通常需達到1000 lx才可能發揮抗抑郁作用[3]。對于抗抑郁治療，大多數研究采用的光照強度在1350～10000 lx[9]。波長方面，由于全光譜白光更安全、更有效，目前已廣泛用于抑郁癥的治療[2]。對于單色光而言，藍光（480 nm）比綠光（527 nm）和紫光（430 nm）在丘腦、杏仁核和海馬誘導的大腦反應更顯著，對抑郁癥治療效果更佳[3]。且單色藍光或富含藍光的光照，可以顯著改善患者的嗜睡癥狀，以及調節其警覺性和認知功能[18]。

除了上述影響因素外，光療時間及療程也會影響光療的抗抑郁效果。TAKESHIMA等[2]的meta分析提出，抑郁癥患者在早晨光療的效果最佳。且早晨少于60 min的光照更能緩解患者的抑郁癥狀，當治療時間大于60 min時，對非季節性抑郁癥的治療效果會降低[10]。CHEN等[3]認為每天光照30～120 min，治療周期持續2～5周的抗抑郁效果更好。5000 lx的光照一般在2～6 d內起效，抑郁癥狀開始緩解的中位數為4.33 d[19]。

1.3 光照設備及實施方式 臨床上主要通過燈箱、光眼鏡及光面罩等設備在室內進行光療，要求房間恒溫，且與外界的光、聲隔絕。對于不同光照方式抗抑郁效果的差異有待研究。當光照強度在5000～10000 lx時，需將光照設備置于距被試60～80 cm處，被試不能直接凝視光源，而是與光源呈30°～60°的角度[20]。許多研究使用濾過紫外線的全光譜白光進行光照，少部分使用藍光、綠光等單色光，光療的安慰劑對照組則多采用低照度的普通光或負離子發生器[4]。

2 光療的安全性

光療在使用過程中也出現了一些副作用。最常見的主訴包括眩光、眼干、頭痛、惡心、嘔吐、睡眠障礙、眼疲勞、頭暈和轉躁的可能，這些副作用較輕微，大多可自行緩解[3,21]。有研究認為，副作用與光療的相關參數有關，如光照劑量、波長和暴露方法（直接/間接以及相對于眼睛的入射角度）等[3]。光療也可能因藍光危害對視網膜產生影響，380～550 nm的藍光具有較高能量，能夠穿透晶狀體直達視網膜，影響視網膜色素上皮和脈絡膜，可能會導致視力下降甚至喪失[21]。但是，短期暴露于波長470～490 nm的藍光不會顯著增加眼部病變的風險，且可以影響晝夜節律而發揮抗抑郁作用[22]。除此之外，服用某些導致光敏性增加的藥物（如氫氯噻嗪、四環素、阿米替林等）或有嚴重眼部疾病（如斜視、晶狀體眼、白內障、糖尿病視網膜病變、黃斑變性、狼瘡等）會增加光療不良反應的風險，有以上情況需謹慎使用光療[21]。有文獻報告光療后患者出現黃斑病變，推測與服用光敏藥物有關[21]。因此，光療前需了解患者服藥情況并進行必要的眼科檢查，如視力、眼壓、眼底照相技術、光學相干斷層掃描、視網膜電流圖檢查等。

3 光療抗抑郁的相關機制

3.1 與光療相關的感光通路 光信息傳遞到視網膜后，通過感光視網膜神經節細胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ipRGCs）等傳遞給腦內相關的靶點。ipRGCs表達具有獨特光敏性的黑視素，且將光信息傳遞到大腦的20多個神經核團，尤其是杏仁核、外側韁核和視交叉上核，并形成神經回路參與情緒相關調節，這些神經回路被稱為感光通路，它可能是光療抗抑郁效應的主要神經靶點[3,23]。

HUANG等[24]發現小鼠大腦中的ipRGCs-腹側外膝狀體（ventral lateral geniculate nucleus，vLGN）/膝狀體間小葉（intergeniculate leaflet，IGL）-外側韁核（lateral habenula，LHb）感光通路與光療的抗抑郁作用有關，當用化學遺傳學或光遺傳學方法激活LHb投射的vLGN/IGL神經元或抑制LHb突觸后神經元，可顯著減少小鼠的抑郁樣行為，并減少厭惡刺激或長期社交挫敗引起的LHb神經元異常過度活動[24]。YANG等[25]認為光可以通過影響LHb中神經元活動改善小鼠的抑郁樣表現。目前認為ipRGCs-vLGN/IGL-LHb在光療抗抑郁中發揮重要作用。

動物研究表明，ipRGCs可將光信息通過視交叉上核和下丘腦背內側核的連接到達視前區和腦干等區域形成感光通路，促使褪黑素分泌，調節晝夜節律和睡眠，從而改善抑郁癥狀[26]。此外，光療也可以通過ipRGCs-邊緣區（LHb和內側杏仁核）感光通路參與情緒和認知功能的調節[3]。

以上研究提示ipRGCs-vLGN/IGL-LHb是治療抑郁癥最有希望的感光通路，該感光通路已在動物研究中證實有抗抑郁的作用，人類是否同樣存在相應的機制，這需要臨床研究進一步驗證。其余感光通路也為光療抗抑郁的機制提供了新思路。關于光療相關的感光通路具體如何調節情緒需要進一步研究。

3.2 光療與視交叉上核 視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是哺乳動物晝夜節律的中樞結構，參與調節睡眠-覺醒周期、體溫、血壓、尿量和激素分泌等[23]。研究表明，ipRGCs通過視神經中的視網膜下丘腦束，向SCN發出環境明暗信號，并調節晝夜節律、褪黑素分泌以及生理睡眠。由于晝夜節律紊亂是情緒紊亂的標志之一[3]，光療可能通過影響SCN的功能調節晝夜節律，進而緩解患者的抑郁癥狀[3,27]。

3.3 光療對神經遞質的影響

3.3.1 光療與5-羥色胺 光療影響色氨酸水平，而色氨酸是5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成的前體物質，光療可能通過減少色氨酸的耗竭，而發揮5-HT抗抑郁作用[28]。除此之外，光療也會影響5-羥色胺轉運蛋白結合。TYRER等[29]發現經光療后，前扣帶回皮質、前額葉皮質、海馬、腹側紋狀體及中腦內的5-羥色胺轉運蛋白的結合率顯著降低，從而可提高細胞外的5-HT水平，這可能發揮抗抑郁的作用。

3.3.2 光療與單胺氧化酶A 臨床研究顯示，光療還會使腦內單胺氧化酶A（cerebral monoamine oxidase A，MAO-A）水平減少[30]。從理論上講，MAO-A減少會致5-HT降解減少而提高5-HT水平，最終產生抗抑郁作用，這與MAO抑制劑和5-HT抗抑郁作用相似。SPIES等[30]研究發現，強光可以降低大腦MAO-A水平，弱光沒有這種作用，表明強光的抗抑郁作用可能與MAO-A有關。

3.3.3 光療與褪黑素 抑郁癥患者大多存在睡眠-覺醒周期性節律的失調。例如，部分抑郁癥患者褪黑素分泌的時間提前，以及大腦內的時鐘相關基因表達減弱而產生抑郁情緒[31-32]。研究顯示，強光照射與低劑量的褪黑素治療有相同的效果，二者都會影響睡眠-覺醒周期性節律，并可增加夜間褪黑素分泌峰值的幅度[33]。褪黑素還會增加小鼠時鐘基因Per1和Per2的表達，這對生物鐘的重置起著關鍵作用[31]。總之，光療對褪黑素的調節可間接發揮抗抑郁作用。

4 總結與展望

光療對于抑郁癥具有快速且良好的療效，特別是季節性抑郁癥。關于光療對不同類型抑郁患者效果差異有待進一步研究。此外目前研究仍沒有明確光療治療抑郁癥患者的最優方案，需進一步探討。光照治療抑郁癥副作用輕微，主觀不適是其最常見的副作用，很少有器質性病變的報道，是一種值得推廣的物理治療方法。盡管許多研究表明，ipRGCs-vLGN/IGL-LHb感光通路是光療抗抑郁的主要機制，但光照如何調節這些結構的功能在很大程度上仍然未知。未來需進一步明確光療抗抑郁的神經生物學機制以及遠期的療效，為光療改善抑郁癥的有效性和安全性進一步提供更有力的證據。